化学仿制药研发流程目的化学仿制药研发流程规范化学仿制药开发和研究流程明确在产品研发各阶段的工作确保产品研发工作的高效率、高质量研发过程第一阶段-文献调研和合成工艺摸索第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立、正式稳定性研究、第五阶段-资料整理、项目申报4.14.34.44.54.2第一阶段-文献调研和前期准备工艺文献调研-对合成路线、制剂工艺处方等详细的文献检索专利情况-化合物专利、工艺路线专利、晶型专利、处方专利、方法专利等质量标准-原研标准、国内首访标准、药典标准（USP、EP、BP、JP、CP等）-色谱柱信息-药典论坛中查询已上市国家或地区官网检索-溶出，补充情况、产品说明书药理毒理文献查询，药品稳定性情况国内及进口制剂剂型及规格等第一阶段-文献调研和前期准备1、原料采购2、对照制剂采购3、辅料采购4、色谱柱及对照品采购5、包材的采购（可放置中试之前）6、设备采购或改造原辅料入厂检验（初步方法开发及标准建立-参考国标或厂家标准建立）杂质对照调研第二阶段-合成工艺摸索-合成路线选择对合成路线文献详细分析或自行设计合成路线-反应条件的苛刻程度、有毒有害试剂的使用，基因毒性物质的引入及控制、药物经济学等等；比较各路线的优劣，选择1条或若干条路线进行实验室研究-由于存在cde审评人员会将同一品种申报单位采用的制备工艺进行比较的可能性，路线选择的优劣将会对最终获得批准具有非常重要的影响！时间允许可以草拟CTD模块合成工艺开发3.2.S.2.6“合成路线选择”。第二阶段-合成工艺摸索-实验室合成路线打通打通工艺路线，获得中间体和目标化合物，初步结构确认-开始中控，成品方法开发，进行杂质谱推导（包括起始物料杂质）第三阶段-原料药小试及初步质量研究-工艺优化及重现放大合成路线的确定，起始原料选择的论证（ICHQ11、EMA关于起于起始物料的选择）优化反应当量、时间、温度、搅拌、结晶溶剂-正交实验重现并适当放大，制备供分析研究用必要数量及纯度的样品及杂质确定拟开发的原料药晶型，研究重结晶条件；应对专利进行充分的评估，原则上晶型与盐型均应与原研一致关键步骤、关键工艺参数、关键起始物料和中间体的初步确立初步研究合成工艺关键步骤和工艺参数范围（和）主要杂质的定性、溯源与去向、清除研究，杂质制备实验设计要合理、结论具有科学性和客观性第三阶段-原料药小试及初步质量研究-原辅料质量研究确定起始物料杂质(有关物质、溶剂)控制策略-毒性杂质、异构体须特别关注，残留溶剂结合后续工艺是否使用及类别分级控制确定质控项目，质控项目与工艺要求（投料当量，收率，杂质情况）和自身结构性质相关(异构体，熔点）-关键质控项目不少于或低于供应商，其他质控项目根据工艺需要程度确定-如水分、残渣、个别金属等起始物料方法学验证或预验证-完成自建方法预验证及方法开发报告和验证报告起始物料质量标准建立（建标最好是3批数据积累）溶剂标准建立-关键物料需要方法确认-参考国标或行业标准-结合工艺需求第三阶段-原料药小试及初步质量研究-初步中间体质量研究初步确定各步中间体杂质(有关物质、溶剂)控制策略初步确定各步中间体质控项目，质控项目与工艺要求（投料当量，收率，杂质情况）相关-常规项目：性状，鉴别，有关物质（纯度），水分或干燥失重等检测方法优化及初步确认干燥中控方法初步建立对照品检测，标定，结构确认-两种不同原理方法对比赋值（HPLC、容量法、定氮法、定量核磁）第三阶段-原料药小试及初步质量研究-初步成品质量研究初步确定成品杂质（有关物质、毒性杂质、残留溶剂、金属杂质）控制策略检测方法优化、对比及初步确认-注意优化阶段杂质统计及变化对比初步降解实验（重复批）初步确定成品质控项目，质控项目应与制剂剂型相匹配初步影响因素实验，考察原料药对光、湿、热等影响因素的敏感性，晶型稳定性等（工艺重复批）第四阶段-相关标准初步建立及制剂处方工艺研究-原料小试放大及验证根据制剂处方...
