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HER2阳性乳腺癌全新靶向药物——吡咯替尼1.乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率榜首Wchen,etal.ChinJCancerRes2018;30(1):1-12.胰腺癌卵巢癌中枢神经系统子宫内膜癌食管癌肝癌宫颈癌胃癌甲状腺癌结直肠癌肺癌乳腺癌051015202530膀胱癌卵巢癌白血病中枢神经系统宫颈癌胰腺癌食管癌乳腺癌结直肠癌肝癌胃癌肺癌0510152025万2014年新发患者数2014年死亡患者数万乳腺癌是中国女性发病率第一大肿瘤，由于名人效应近年社会影响极大27.9万6.6万2.乳腺癌居女性恶性肿瘤死亡率第5位3.多名中外名人罹患乳腺癌StGallen(2015)NCCN(2018)ESMO(2015)CSCO(2018)•HER2阳性乳腺癌需要进行抗HER2治疗•HER2阳性乳腺癌的全程：新辅助/辅助/晚期一线/二线/多线均需要进行抗HER2治疗抗HER2治疗是乳腺癌分子分型中HER2阳性乳腺癌的关键治疗各大指南均推荐，乳腺癌应按照分子分型进行治疗HER2阳性乳腺癌预后极差,但抗HER2治疗足以改变这一自然病程HER2阳性乳腺癌的前世今生1.1987年首次发现HER2过表达与乳腺癌预后的关系13.得益于抗HER2治疗，HER2阳性乳腺癌的生存率得到了显著改善3DFSOS52%75%77%84%87%2.长期随访发现其10年生存率明显低于其他亚型2配对分析1986年-1992年间和2004-2008年间的两组I-III期乳腺癌患者的复发模式，共纳入7178例患者。主要终点为根据生物标志物状态的复发风险率(HRR)1986-1992年无抗HER2治疗2004-2008年抗HER2治疗普及后1.SlamonDJ,etalScience235,177(1987);2.CareyLA,etal.JAMA.2006;295(21):2492-2502.3.CossettiRJ,etal.JClinOncol2015;33:65-73.中国目前已上市抗HER2治疗药物一览，重磅新药吡咯替尼在18年上市2003年2013年曲妥珠单抗-赫赛汀®2018年吡咯替尼-艾瑞妮®拉帕替尼-泰立沙®从最早赫赛汀获批一线治疗开始到拉帕替尼的上市，经历漫长空白期之后迎来吡咯替尼从作用靶点、机制、药物特点看不同的抗HER2治疗药物药物商品名厂家单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抗体药物偶联物作用靶点HER1HER2HER3HER4曲妥珠单抗HerceptinRoche√+帕妥珠单抗PerjetaRoche√+T-DM1KadcylaRoche√+来那替尼NerlynxPuma√+++拉帕替尼TykerbGSK√++吡咯替尼艾瑞妮恒瑞√+++曲妥珠单抗生物类似物√+H+化疗HHTTTHTCHH0648g1EGF1001514EGF1049005M770012BCIRG0073拉帕替尼+化疗化疗拉帕替尼+HHmTTP（月）mTTP（月）mTTP（月）7.44.611.76.111.110.48.44.4128.1mTTP（月）mPFS（周）尽管已有两个药物，但是目前难以完全满足治疗需求1.SlamonD,etal.NEnglJMed2001;344;783–92.2.MartyM,etal.JClinOncol.2005;23(19):4265-74.3.ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56.4.GeyerCE,etal.NEnglJMed.2006Dec28;355(26):2733-43.5.KimberlyL,etal.JClinOncol.2010;28(7):1124-1130.复发转移性乳腺癌抗HER2治疗如何选择？晚期一线选择曲妥珠单抗，平均TTP不足12个月曲妥珠单抗治疗进展后选择拉帕替尼，平均TTP仅8个月现有的两种抗HER2药物难以完全满足治疗需求HERA（11年）BCIRG006TCH组（5年）HERA（2年）BCIRG006AC-TH组（5年）NCCTGN9831和NSABPB-31联合数据（4年）24%25%34%36%48%曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于辅助治疗（随访时间）复发风险所降低的比例NeosphereNeoALTTOGeparQuintoNOAHMDACC(II)MDACC(I)29%29.5%31.3%43%54.5%65.2%曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于新辅助治疗病理学完全缓解率（pCR）曲妥珠单抗辅助治疗所降低的复发风险不足一半6-9曲妥珠单抗新辅助治疗，四成患者无法达到pCR1-5曲妥珠单抗在新辅助治疗/辅助治疗中依然有大量患者疗效不佳曲妥珠单抗可能的耐药机制10-11HER2基因扩增/蛋白高表达HER2结合位点受损HER2与雌激素受体间的相互作用HER2下游信号转导通路的激活其他酪氨酸酶受体及膜蛋白表达增加细胞周期及凋亡机理的改变乳腺癌细胞多基因突变1.BuzdarAU,etal.ASCO2009.Abstr221.2.BuzdarAU,etal.ClinCancerRes.200713(1):228-33.3.UntchM,etal.SABCS2010.AbstrS3-1.4.BaselgaJ,etal.SABCS2010.AbstrS3-3.5.GianniL,etal.LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.6.PerezEA,etal.JClinOncol.2011Sep1;29(25):3366-737.SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-838.Sm...