线粒体遗传病线粒体遗传病((讲座讲座))北京大学第一临床医学院北京大学第一临床医学院陈清棠陈清棠线粒体病线粒体病(mitochondriopathy)(mitochondriopathy)的定义的定义因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致ATPATP合成障碍合成障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病病(mitochondrialcytopathy)(mitochondrialcytopathy)。也可见散发病例。。也可见散发病例。线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能量，生成线粒体的主要功能体现在氧化磷酸化系统：产生能量，生成氧自由基，调节程序化细胞死亡氧自由基，调节程序化细胞死亡,,即细胞凋亡即细胞凋亡(apoptosis)(apoptosis)。。历史历史19621962年年LuftLuft等首先报道等首先报道11例线粒体肌病，为一例线粒体肌病，为一3535岁女性，肌无力，极度不能耐受疲劳，多汗、而甲岁女性，肌无力，极度不能耐受疲劳，多汗、而甲状腺功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起状腺功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。。19661966年年PricePrice用冰冻切片用冰冻切片MGTMGT染色发现染色发现RRFRRF(red-raggedfiber)(red-raggedfiber)。。19711971年年EngelWKEngelWK，，19721972年年OlsonOlson在在CPEOCPEO中中发现发现RRFRRF，电镜下线粒体堆积。，电镜下线粒体堆积。19771977年年ShapiraShapira首先报道线粒体脑肌病首先报道线粒体脑肌病(encephalomyopathy)(encephalomyopathy)历史历史19811981年年AndersonAnderson测定了人类线粒体测定了人类线粒体DNA(mtDNA(mtDNA)DNA)的全长序列，并提出本病多为母系遗传。的全长序列，并提出本病多为母系遗传。19881988年年HoltHolt首次在线粒体病患者中发现有首次在线粒体病患者中发现有mtmtDNADNA缺失，证实缺失，证实mtDNAmtDNA突变是重要的发病原因。突变是重要的发病原因。19891989年年KingKing等首次建立了人类无等首次建立了人类无mtDNAmtDNA细胞系细胞系((ρρ°°细胞细胞))，可用来研究在不同核背景下，缺陷型线，可用来研究在不同核背景下，缺陷型线粒体的表现。粒体的表现。MtDNAMtDNA的结构特点的结构特点除成熟的红细胞外每一个细胞内均有数量不等的线粒除成熟的红细胞外每一个细胞内均有数量不等的线粒体。每一个线粒体内有体。每一个线粒体内有2~102~10个拷贝的个拷贝的mtmtDNADNA，，mtDNAmtDNA是独立于细胞核染色体外的又一基因是独立于细胞核染色体外的又一基因组。人组。人mtDNAmtDNA由由16569bp16569bp的双链环状的双链环状DNADNA组组成成11个轻链和重链。其中包括个轻链和重链。其中包括3737个基因：个基因：2222个个tRNAtRNA基因、基因、22个个rRNArRNA基因基因(12S(12S和和16SrRNA)16SrRNA)和和1313个个mRNAmRNA基因。所有的基因。所有的1313种蛋白质产物均种蛋白质产物均参与组成呼吸链。参与组成呼吸链。Tobecontinued...MtDNAMtDNA的结构特点的结构特点人类线粒体的基因组排列非常紧凑，除与人类线粒体的基因组排列非常紧凑，除与mtDNAmtDNA复制及复制及转录有关的一小段区域外，无内含子序列。转录有关的一小段区域外，无内含子序列。3737个基因间隔个基因间隔区总共只有区总共只有87bp87bp，因此，几乎，因此，几乎mtDNAmtDNA的任何突变均的任何突变均会累及到基因组中一个重要区域。线粒体拥有相对独立的会累及到基因组中一个重要区域。线粒体拥有相对独立的DNADNA复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。重链主复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。重链主要编码要编码22个个rRNArRNA，，1212个多肽及个多肽及1414个个rRNArRNA；轻链仅；轻链仅编码一个编码一个NADHNADH脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位44及及88个个tRNAtRNA。。病因和发病机制病因和发病机制线粒体疾病是由于各种原因使线粒体疾病是由于各种原因使mtDNAmtDNA或或//和和核核DNADNA发生基因突变，线粒体内酶功能缺发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，陷，ATPATP合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能...
