PD-1/PD-L1药物研发之路人类抗击肿瘤史上的一个关键突破耶鲁大学教授陈列平在PD-1/PD-L1药物研发过程中，陈列平的一系列工作不管是在理论、基础研究、还是临床应用上都发挥了至关重要的作用。PD-1/PD-L1抗体药物的突破点PD-1/PD-L1抗体药物的抗肿瘤机制不同于以往的任何药物，既不是单纯地针对肿瘤，也不是简单地调节免疫细胞，而是特异性地针对肿瘤微环境中关键免疫逃逸机制，通过改善肿瘤免疫微环境来控制和清除肿瘤。PD-1/PD-L1药物研发的时间节点：1990年代初，陈列平提出肿瘤微环境存在特异性的免疫逃逸关键分子的假说。1990～1991年，BMS科学家PeterLinsley发现B7配体和CD28以及CTLA-4受体的相互作用。这一途径后来被普遍认为是T细胞从初始状态活化的关键途径。(PNAS,1990;JEM,1991)1992年，陈列平第一次将B7共刺激分子引入到肿瘤领域，验证了共刺激分子在肿瘤免疫领域的巨大潜力，也更加坚定了他寻找肿瘤相关的免疫逃逸分子的信念。(Cell,1992)1992年，日本科学家TasukuHonjo从凋亡的B细胞系中克隆了PD-1，并一直认为这是一个参与B细胞调节，跟凋亡相关的分子。(EMBOJ,1992)1997年，陈列平发现4-1BB抗体活化T细胞从而介导超强的抗肿瘤功能，使这一途径成为肿瘤免疫研究的热点。(NatureMedicine,1997)1997左右，时逢人类基因组计划的成功，陈列平研究组开始从人类基因EST（表达序列标签）库中寻找新的B7同源分子，从而开启了一系列免疫调节新分子的发现工作。1999年，陈列平首次克隆并鉴定了人类B7-H1的T细胞调节功能(NatureMedicine,1999)，在后几年内，又陆续鉴定了B7-H2,B7-H3,B7-H4等免疫调节分子。1999年，Honjo教授发现PD-1敲除小鼠具有多器官的轻微自身免疫症状，这一工作清楚阐述了PD-1基因的免疫抑制功能，并揭示有可能参与自身免疫性疾病的发生发展。(Immunity,1999)2000年，GordonFreeman在陈列平发现B7-H1之后，证明了B7-H1/PD-1的相互作用，并将这一分子改名为PD-L1。(JEM,2000)2002年，陈列平首次证明了B7-H1(PD-L1)途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制。B7-H1在多种人类肿瘤组织而非正常组织中高表达，并且其表达主要由干扰素来调节。重要的是，用抗体在体外或体内阻断该途径均可以恢复T细胞的免疫功能来攻击肿瘤。(NatureMedicine,2002)2004年，陈列平发现B7-H1(PD-L1)敲除小鼠并没有明显的自身免疫表型，只是在肝脏有一定的免疫活化，这一工作进一步验证了B7-H1作为免疫负调分子的作用，并且验证了这一途径作为药物靶点的安全性。(Immunity,2004)2005年，陈列平发现抗体阻断B7-H1(PD-L1)或者PD-1途径均可以提高抗肿瘤免疫反应。(CancerResearch,2005)2005年，RafiAhmed通过LCMV慢性病毒感染模型验证了PD-L1/PD-1途径介导T细胞功能衰竭的机制。不过这一慢性病毒感染模型和肿瘤有一定区别，所以这一发现在肿瘤领域的涵义此后争议不断。(Natue,2005)2006年，陈列平等开始在约翰霍普金斯大学医院倡导开展anti-PD-1抗体的首次临床试验。2012年，约翰霍普金斯大学医院，耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展anti-PD-1抗体首次临床试验结果发表。(NEJM,2012)陈列平研究组很早就开发出PD-L1的肿瘤染色方法，于2012年首次发表PD-L1肿瘤阳性率可以反映anti-PD1/PD-L1抗体临床效果的结果;并完善了PD-L1/PD-1途径的肿瘤免疫调节机制：介导肿瘤局部的获得性免疫逃逸。(Sciencetranslationalmedicine,2012)2013年，肿瘤免疫治疗被Science评为当年的科学突破之首。2014年，anti-PD-1抗体(Opdivo&Keytruda)得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。2016年，anti-PD-L1抗体(Tecentriq)得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。Part01PD-1/PD-L1药物的研发机理PD-1全称程序性死亡受体1，英文名字为programmeddeath1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。PD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字programmedcelldeath-Ligand1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细...
