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PH样急性淋巴细胞白血病弘慈六病区肖介兵概念:•Ph样急性淋巴细胞白血病(philadelphiachromosome-likeacutelymPhoblasticleukemia,Ph-likeALL)是2009年首次提出的一种新的急性淋巴细胞白血病亚型,其特点是其基因表达谱与Ph染色体阳性ALL(Ph+ALL)患者相似,但无Ph染色体异常或BCR-ABL融合基因,此亚型的临床预后差。遗传学异常:①ABL基因异常,包括ABLl、ABL2、CSFlR和PDGFRB基因;②JAR·STAT信号通路异常,包括CRLF2、JAK2及EPOR;除上述主要基因改变外,还有活化其他激酶的基因改变,包括BLNK、DGKH、FGFRl、IL2RB、LYN、NTRK3、PDGFRA、PTK2B、TYK2及RAS信号通路相关基因异常。这些基因异常可引起细胞因子受体或酪氨酸激酶信号的激活,使下游底物磷酸化,影响JAK.STAT、P13K/mTOR、MAPK/ERK、RAS等多种信号通路,导致细胞异常存活、增殖和分化。临床特征:①Ph样ALL的总体发生率呈现一个钟形曲线。约占儿童ALL的12%,40岁以下ALL中为27%。40岁以上ALL中占22%.②不同年龄段的基因表达谱不同,JAK2融合基因、EPOR重排、CRLF2重排中的IGH-CRLF2更常见于成人;③初诊时白细胞计数高,多>100×10e9/L;早期治疗反应不佳,诱导治疗结束后微小残留病(MRD)水平较非Ph样ALL患者高;⑤预后差,成人Ph样ALL患者5年无事件生存(EFS)和5年总生存(OS)率明显低于非Ph样。临床诊断:•Heroid等提出了一个诊断Ph样ALL的流程图,对B-ALL患者筛查MLL重排、BCR-ABLl、ETV6.RUNXl、TCR3一PBXl,如有阳性结果,诊断为非Ph样ALL;若无上述基因异常,但存在JAK2突变、IGH-CRLF2者,可诊断Ph样ALL。若仍不能明确诊断,需考虑非Ph样ALL或存在其他基因异常的Ph样ALL,进一步检测Ph样ALL相关其他基因异常。治疗趋势:•传统化疗对所有年龄段Ph样ALL的疗效比非Ph样ALL都差,MRD持续阳性者多见,复发率高。与其他B.ALL一样,Ph样ALL患者尽早到达MRD阴性对预后是至关重要的,由于预后不好,一旦达到完全缓解,异基因造血干细胞移植应作为后续治疗的首选。除了传统化疗外,基于TKI联合化疗显著改善Ph+ALL患者预后,提示Ph样ALL分子遗传学异常的精准靶向治疗具有良好的研究前景。在Ph样ALL的诊断中明确异常活化的激酶信号通路有助于靶向药物的选择。主要为ABL、JAK激酶通路基因异常,可作为研发激酶抑制剂的潜在靶点。研究表明,存在ABLl、ABL2、CSFlR、PDGFRB重排者,对ABL抑制剂伊马替尼、达沙替尼敏感。JAK抑制剂鲁索利替尼(Ruxolitinib)能够有效抑制JAK.STAT通路的异常活化;ETV6-NTRK3融合基因对ALK抑制剂克里唑替尼(Crizotinib)敏感。虽然TKI治疗Ph样ALL有良好前景,但仍存在耐药和复发可能。在TKI耐药的研究中发现,维甲酸可改善TKI的耐药并可增强TKI的活性;•对于复发难治或MRD持续阳性的患者,除了激酶抑制剂外,还可考虑CD3-CDl9双抗、CD22单克隆抗体、CAR-T等免疫治疗。上述免疫疗法对于复发难治患者,明显优于标准化疗。病例分享:患者高XX,男,49岁,2019-01体检发现血象异常;骨髓形态:ALL可能;白血病免疫分型:91.8%的幼稚细胞群体,为B淋系表达,符合Ph-likeB急淋表型;CRLF2+:99%FISH-bcr/abl:阴性,CRLF2+:90%;多重PCR阴性;多重PCR阴性;二代测序:阴性。2019-1-25VP+达沙替尼靶向治疗03-13复查骨穿提示本病缓解。03-14大剂量MTX+IVP方案巩固4-23复查骨髓形态:原幼73.5%;MRD:8.1%;FISH-CRLF2+:22%,06-30血常规提示:白细胞,27.1*10^9/L,血红蛋白,75g/L,血小板计数,128*10^9/L;血百分:原幼31%,进一步治疗入院。04-24TKI+CIVP方案05-28复查骨穿提示:骨髓增生低下,粒红比例减低;MRD:1.3%。07-01骨髓形态:急性淋巴细胞骨髓象:未缓解,原幼细胞占79.5%;染色体:45,XY,del(5)(q31q35),dic(7;8)(q10;q10),del(9)(p21p24)[7]/46,XY[3];白血病免疫分型:分析47.4%的幼稚细胞群体,为B淋系抗原表达;Ph-like-Fish:CRLF2/CSFIR/ABL1/ABL2/JAK2/EPOR/PDGFRβ重排阴性(备注:患者Fish组套阴性,但CRLF2信号增强,表明CRLF2扩增可能,CRLF2高表达,预后不良。多重PCR:阴性;07-02予以VP16联合MTX+6-MP方案化疗后续CRA-T细胞治疗

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