PH样急性淋巴细胞白血病弘慈六病区肖介兵概念：•Ph样急性淋巴细胞白血病（philadelphiachromosome－likeacutelymPhoblasticleukemia，Ph－likeALL）是2009年首次提出的一种新的急性淋巴细胞白血病亚型，其特点是其基因表达谱与Ph染色体阳性ALL(Ph+ALL)患者相似，但无Ph染色体异常或BCR-ABL融合基因，此亚型的临床预后差。遗传学异常:①ABL基因异常，包括ABLl、ABL2、CSFlR和PDGFRB基因；②JAR·STAT信号通路异常，包括CRLF2、JAK2及EPOR;除上述主要基因改变外，还有活化其他激酶的基因改变，包括BLNK、DGKH、FGFRl、IL2RB、LYN、NTRK3、PDGFRA、PTK2B、TYK2及RAS信号通路相关基因异常。这些基因异常可引起细胞因子受体或酪氨酸激酶信号的激活，使下游底物磷酸化，影响JAK．STAT、P13K／mTOR、MAPK／ERK、RAS等多种信号通路，导致细胞异常存活、增殖和分化。临床特征：①Ph样ALL的总体发生率呈现一个钟形曲线。约占儿童ALL的12％，40岁以下ALL中为27%。40岁以上ALL中占22%.②不同年龄段的基因表达谱不同，JAK2融合基因、EPOR重排、CRLF2重排中的IGH-CRLF2更常见于成人；③初诊时白细胞计数高，多>100×10e9／L；早期治疗反应不佳，诱导治疗结束后微小残留病(MRD)水平较非Ph样ALL患者高；⑤预后差，成人Ph样ALL患者5年无事件生存(EFS)和5年总生存(OS)率明显低于非Ph样。临床诊断：•Heroid等提出了一个诊断Ph样ALL的流程图，对B-ALL患者筛查MLL重排、BCR-ABLl、ETV6．RUNXl、TCR3一PBXl，如有阳性结果，诊断为非Ph样ALL；若无上述基因异常，但存在JAK2突变、IGH-CRLF2者，可诊断Ph样ALL。若仍不能明确诊断，需考虑非Ph样ALL或存在其他基因异常的Ph样ALL，进一步检测Ph样ALL相关其他基因异常。治疗趋势：•传统化疗对所有年龄段Ph样ALL的疗效比非Ph样ALL都差，MRD持续阳性者多见，复发率高。与其他B．ALL一样，Ph样ALL患者尽早到达MRD阴性对预后是至关重要的，由于预后不好，一旦达到完全缓解，异基因造血干细胞移植应作为后续治疗的首选。除了传统化疗外，基于TKI联合化疗显著改善Ph+ALL患者预后，提示Ph样ALL分子遗传学异常的精准靶向治疗具有良好的研究前景。在Ph样ALL的诊断中明确异常活化的激酶信号通路有助于靶向药物的选择。主要为ABL、JAK激酶通路基因异常，可作为研发激酶抑制剂的潜在靶点。研究表明，存在ABLl、ABL2、CSFlR、PDGFRB重排者，对ABL抑制剂伊马替尼、达沙替尼敏感。JAK抑制剂鲁索利替尼(Ruxolitinib)能够有效抑制JAK．STAT通路的异常活化；ETV6-NTRK3融合基因对ALK抑制剂克里唑替尼(Crizotinib)敏感。虽然TKI治疗Ph样ALL有良好前景，但仍存在耐药和复发可能。在TKI耐药的研究中发现，维甲酸可改善TKI的耐药并可增强TKI的活性；•对于复发难治或MRD持续阳性的患者，除了激酶抑制剂外，还可考虑CD3-CDl9双抗、CD22单克隆抗体、CAR-T等免疫治疗。上述免疫疗法对于复发难治患者，明显优于标准化疗。病例分享：患者高XX,男,49岁,2019-01体检发现血象异常；骨髓形态：ALL可能；白血病免疫分型：91.8%的幼稚细胞群体，为B淋系表达，符合Ph-likeB急淋表型；CRLF2+：99%FISH-bcr/abl:阴性，CRLF2+：90%；多重PCR阴性；多重PCR阴性；二代测序：阴性。2019-1-25VP+达沙替尼靶向治疗03-13复查骨穿提示本病缓解。03-14大剂量MTX+IVP方案巩固4-23复查骨髓形态：原幼73.5%；MRD：8.1%；FISH-CRLF2+：22%，06-30血常规提示：白细胞，27.1*10^9/L，血红蛋白，75g/L，血小板计数，128*10^9/L；血百分：原幼31%，进一步治疗入院。04-24TKI+CIVP方案05-28复查骨穿提示：骨髓增生低下,粒红比例减低；MRD:1.3%。07-01骨髓形态：急性淋巴细胞骨髓象：未缓解，原幼细胞占79.5%；染色体：45，XY，del(5)(q31q35),dic(7;8)(q10;q10),del(9)(p21p24)[7]/46,XY[3]；白血病免疫分型：分析47.4%的幼稚细胞群体，为B淋系抗原表达；Ph-like-Fish：CRLF2/CSFIR/ABL1/ABL2/JAK2/EPOR/PDGFRβ重排阴性（备注：患者Fish组套阴性，但CRLF2信号增强，表明CRLF2扩增可能，CRLF2高表达，预后不良。多重PCR:阴性；07-02予以VP16联合MTX+6-MP方案化疗后续CRA-T细胞治疗
