肝癌治疗和精准医学探索VIP免费

精准医学在肝癌中的探索和临床实践L.CN.MKT.SM.11.2016.0949•肿瘤精准治疗现状•肝癌的分子发病机制•肝癌的精准治疗索拉非尼的生物标记物研究进展肝癌精准治疗的困境目录BiologyisKingSelectionofcasesisQueenTechnicaldetailsofsurgicalproceduresarethePrincesandPrincessesARCHSURG/VOL1321977PrecisionmedicinePersonalizedtherapy1997“Moreisbetter”BasicPrinciplesinSurgicalOncologyBlakeCady,MDBy-yourselfMDT郎景和：尽量不做篮子试验雨伞试验针对精准医学的创新性临床试验未来临床研究设计-“伞状”和“篮状”PolitiK,etal.ClinCancerRes.2015May15;21(10):2213-20.对同一瘤种不同驱动基因使用相应靶向药物的研究对不同瘤种相同驱动基因使用同一靶向药物的研究篮子试验篮子试验通常根据患者的肿瘤分子变异来分配治疗药物，而不考虑肿瘤的组织类型。用于检测某种药物对携带相同突变基因的不同肿瘤的效果。EurRespirRev2014;23:367–378AmSocClinOncolEducBook.2015:e141-7.8个伴BRAFV600突变的肿瘤队列非小细胞肺癌卵巢癌结直肠癌乳腺癌胆管癌前列腺癌多发性骨髓瘤Vemurafenib960mg口服2次/日其他实体瘤雨伞试验用于检测同类肿瘤中，针对肿瘤所携带的不同基因突变，分别使用不同药物的效果。雨伞试验不同分子特征靶点A靶点B药物A对照组药物B对照组同种肿瘤靶点C药物C对照组EurRespirRev2014;23:367–378.创新性临床试验的优势避免过度治疗，节约有效资源加速药物开发流程，尽快将正确的治疗提供给相应患者无论从临床还是性价比角度，都可以提高治疗的效率1.EurRespirRev2014;23:367–3782.AmSocClinOncolEducBook.2015:e141-7.检测出基因变异，应用相应的靶向药物，就一定会有疗效？创新性临床试验面临的挑战：维罗非尼JClinOncol.2015Dec1;33(34):4032-8.对目前依据癌基因而不考虑肿瘤类型的“篮子试验”潮流，是一个重要警示。对于靶向药物的敏感性，肿瘤组织仍是重要的决定因素黑色素瘤伴BRAFV600E突变维罗非尼Vemurafenib（BRAFV600E抑制剂）结直肠癌伴BRAFV600E突变显著活性未显示活性创新性临床试验面临的挑战：SHIVA研究LancetOncol2015;16:1324–34SHIVA研究表明，依据基因类型选择靶向药物并未改善PFS。适应症外使用靶向药物不应提倡；EurRespirRev2014;23:367–378AmSocClinOncolEducBook.2015:e141-7.PublicHealthGenomics2015;18:338–348创新性临床试验面临的挑战同一药物对不同肿瘤的相同靶点是否都有效？肿瘤的异质性肿瘤原发灶和转移灶的基因变异类型一样吗？同一病灶的不同部位的基因变异类型一样吗？每个患者的基因变异都是单一的吗？如果有多种变异，如何分辨其中起主要驱动作用的变异？•肿瘤精准治疗现状•肝癌的分子发病机制•肝癌的精准治疗索拉非尼的生物标记物研究进展肝癌精准治疗的困境目录肝细胞癌•乙肝病毒•丙肝病毒•酒精•黄曲霉素B1损伤肝细胞增生抑制星形细胞活化肝性肝病肝硬化中度基因不稳定显著基因不稳定P53丢失增生结节分化良好↓中度分化↓低分化坏死增殖FaraziPA,DePinhoRA.NatRevCancer.2006;6:674-87.肝癌组织病理学进展及分子特征•广泛疤痕形成（胶原）•异常肝脏结节不典型增生结节肝癌的分子发病机制还不明确HCC中有多个信号通路失调可能的原因–点突变–拷贝数异常–表观遗传学改变–肿瘤抑制基因失活ERK,extracellularsignal-regulatedkinase;PI3K,phosphoinositide3-kinase;E-cadh,E-cadherin.VogelsteinB,KinzlerKW.NatMed.2004;10:789-99.E-cadhERKRAS:GTPBADBAXWNTTCF4p14ARFp53RBGLIAPCRTKSMADPI3KAPOPTOSISHIF1树干———分支———私有分支———原发性肝癌：进化图Gao,etal.GastroenterologyVol.152,No.12017152对近1000个样本的深度基因测序分析后得到的主要潜在驱动因子：肝癌中已识别的分子学变异众多Llovet,J.M.etal.Nat.Rev.Clin.Oncol.12,408–424深度测序分析的HCC频发突变通路靶点变异率(%)端粒稳定性TERTpromoter432/774(55.8)P53/细胞周期控制TP53251/928(27)CDKN2A13/928(1.4)ATM30/928(3.2)RB128/928(3)Wnt/ß-连环蛋白信号CTNNB1244/928(26.3)*AXIN145/...