固体分散体与包合物河南大学药学院药剂教研室第一节固体分散体一、概述定义：药物与固体载体混合制成的高度分散的固体分散体系(制剂中间品)。药物分散状态为分子、胶态、微晶或无定形等状态。特点：提高难溶药物溶出速率和溶解度，改善药物吸收和生物利用度降低毒副作用；调节药物释放速度。原理：Noyes－Whitney方程dC/dt=kSCs式中：dC/dt─溶出速度；k─溶出速度常数；S─药物暴露于介质的表面积；Cs─药物的溶解度。固体分散体中药物以分子、胶体、微晶或无定形状态存在，高度分散。二、载体材料要求：能使药物得到最佳分散状态或缓释效果；无毒、不与药物发生化学变化；不影响主药的化学稳定性和含量检测；价廉易得等。类型：水溶性、难溶性、肠溶性(一)水溶性载体材料聚乙二醇类(PEG)聚维酮类(PVP)表面活性剂类1.聚乙二醇类(PEG)分子量从1000到20000的PEG。水溶性好，亦能溶于多种有机溶剂，可使药物以微晶或分子状态分散，阻止药物聚集。熔点低(50～63℃)。适于熔融法、溶剂法等。当药物为油类时，宜配合使用高分子量PEG化学性质稳定，能与多种药物配伍。2.聚维酮类(PVP)PVPk15(平均分子量Mav约1000)、PVPk30(4000)及PVPk90(360000)等。熔点高，在150℃会变色。易溶于水和多种有机溶剂。适用于溶剂法制备。非结晶型高分子聚合物，对许多药物有较强的抑晶作用，但易吸湿而析出药物结晶。3.表面活性剂类多为含聚氧乙烯基的表面活性剂，如泊洛沙姆188(即pluronicF68)、聚氧乙烯40硬脂酸酯等。可溶于水或有机溶剂。适于挤压法制备固体分散体。载药量大，可阻滞药物结晶。(二)难溶性载体材料1.纤维素类包括乙基纤维素(EC)。可溶于有机溶剂，具有较大粘性，分子中含有羟基能与药物形成氢键。载药量大、稳定性好、不易老化。固体分散体的释药速度不受pH值影响，如盐酸氧烯洛尔-EC固体分散体。2.聚丙烯酸树脂类EudragitRL和RS。在胃肠液中不溶解，但可溶胀（胃液中），不可被吸收，对人体无害。制备具有缓释性的固体分散体，可配合使用或通过加入水溶性载体材料如PEG或PVP等，调节释药速度。3.蜡脂类胆固醇、β—谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料。加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。(三)肠溶性载体材料1.纤维素类邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP如HP-50和HP-55)等。可用于制备胃中不稳定的药物在肠管释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。CAP可与PEG联用，控制释放速率。2.聚丙烯酸树脂类EudragitL和EudragitS，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，S(7.0)型比L(6.0)型分子中羧基比例大，溶解所需pH值高。两者联合使用，可制成较理想的缓释或肠溶固体分散体。三、固体分散体的制备方法熔融法溶剂法双螺旋挤压法(一)熔融法将药物与载体材料加热熔融，混匀后迅速冷却固化（如将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体），再于一定温度下放置变脆成易碎物。将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的丸状的固体分散体称为滴丸。制备关键：载体与药物熔点接近，否则析出结晶过大，影响分散；需由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物，而非粗晶。本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼酸、糖类等。(二)溶剂法（共沉淀法）将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，然后快速除去有机溶剂,在些过程中，药物与载体材料以共沉淀物的形式同时析出。常用溶剂有氯仿、无水乙醇、丙酮等。溶剂除去方式:加热、喷雾或冷冻干燥优点:避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。(三)双螺旋挤压法将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、挤压、捏制而形成固体分散体。特点：无需有机溶剂；可两种以上载体材料配合使用；制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，药物不易破坏。四、固体分散体的速释与缓释原理(一)速释原理1．药物的高度分散状态药物以分子、胶体状态、亚稳定态、微晶态以...
