免疫抑制剂在风湿病的应用VIP免费

赵久良北京协和医院风湿免疫科免疫抑制剂的临床应用Immunosuppressivedrugs•dampentheimmunesystem—notablyTandBlymphocytes—functionallyand/ornumericallybutdonotpermanentlycorrectthefundamentalimbalanceofimmuneregulationinautoimmunedisease.免疫抑制剂的共性•Effectiveandindispensableasremission-inducingandmaintenanceagentsinthemanagementofinflammatoryrheumaticconditions.•Constituteaheterogeneousgroupofcompounds,eachwithauniquemodeofactionandtoxicityprofile.•Associatedwithanincreasedriskofbacterial,viral,andfungalinfection脱氧核苷酸核苷酸嘌呤合成嘧啶合成细胞因子、酶等微管6-硫嘌呤6-硫鸟嘌呤抑制嘌呤合成甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA合成酶三尖杉酯碱抑制蛋白合成L-门冬酰氨酶抑制蛋白合成5-氟胞嘧啶抑制dTMP合成博莱霉素损伤DNA及阻碍修复烷化剂，顺铂，丝裂霉素与DNA交叉联合柔红霉素，依托泊苷，安吖啶抑制DNA合成放线菌D嵌入DNA，抑制RNA合成长春新碱抑制微管功能激素类脱氧核苷酸核苷酸嘌呤合成嘧啶合成细胞因子、酶等微管硫唑嘌呤抑制嘌呤合成甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成来氟米特抑制dTMP合成环磷酰胺与DNA交叉联合激素类抑制炎症因子霉酚酸酯阻断嘌呤合成钙调蛋白抑制剂损伤DNA及阻碍修复环磷酰胺CYC环磷酰胺CYC•机制：烷化剂，细胞周期非特异性细胞毒药物减少T及B细胞数，抑制细胞分化及增殖明显抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应治疗早期主要抑制B细胞活性降低升高的Ig水平，减少抗体和Ig产生免疫抑制作用强而持久，抗炎作用相对较弱•给药物方式口服：复方CYC，CYC片剂（50mg），生物利用度好静脉，0.2gQodiv，0.6g/m2ivdripQw干预平均存活无(<1960)5个月糖皮质激素8个月Pred+CYC(1970)2年80%CYC是治疗AAV的一线免疫抑制剂，是治疗AAV的金标准CYC：GPA治疗史上的里程碑1973年首个报道Pred+CYC治疗WGMedicine(Baltimore),1973.52(6):535-61.AAV诱导缓解：经典治疗方案•1970s，大剂量激素+环磷酰胺Pred：1mg/kg.d,Max80mg/dCYC：2mg/kg.d，Max200mg/d静脉甲强龙冲击治疗[MP(500-1000)mg/dx3]用于重症血管炎(如RPGN、DAH等)单纯糖皮质激素不能有效控制AAV病情活动，必须联合免疫抑制剂初始剂量大、适当快减量、较长期小剂量维持治疗CYCLOPS:连续口服Vs冲击治疗？起效速度相差无几两组缓解率无差异•Pulse：15mg/kg每2-3周一次（76例）•Oral：2mg/kg(73例)AnnInternMed.2009;150:670-680.CYCLOPS:连续口服Vs冲击治疗？051015202530DeathRelapseDailyCYCPulseCYC•口服复发率更低•死亡率、ESRD和副作用无差别•PR3-ANCA阳性者更易复发Harper,L,etal.ClinExpImmunol2011;164(s):56CYC推荐用法及用量•1973年Fauci方案(每日口服CTX2mg/kg+糖皮质激素)：治疗AAV的标准方案•2009年CYCLOPS研究证实间歇静脉冲击治疗的疗效相近•依据年龄和肾功能调整剂量•年龄>60岁，剂量减少25%；年龄>75岁,剂量减少50%•eGFR<30ml/min：酌情减量•严密监测和防治不良反应•疗程3-6月，总量<25gCTX的安全性问题Finding(N=158)Frequency出血性膀胱炎50%膀胱癌5%（随访8年）(16%at15yr)Hoffmanetal.AnnInternMed1992;Talar-Williamsetal.AnnInternMed1996CTX累积剂量超过50-100gCTX对卵巢功能的影响short-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3个月，15-24次short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经AnnInternMed1993;119:366-926岁之前应用CTX女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者CYC注意事项•肾功能不全患者eGFR25-50ml/min，10-25ml/min：暴露分别增加40%，70%对于CKD患者，首次CYC需要减量30%，随后根据疗效和WBC计数来滴定CYC副作用•可逆性的骨髓抑制白细胞减低，粒细胞减低，较少影响血小板（>50mg/kg）IV应用单次剂量后，WBC最低点8-14天，恢复21天WBC<3.0*10^9/L需停药，并调整下次给药剂量•增加感染风险100SLE患者，45pts出现感染，7例死于感染曾出现白细胞减低（<3.0*10^9/L）感染几率更大（55%，36%）口服>静脉（41%Vs70%）CYC...