融合蛋白构效和安全性备注VIP免费

朗沐——融合蛋白分子构效解析医学组目录血管新生与渗漏的机制康柏西普分子构效分析抗VEGF药物的安全性血管新生与渗漏的机制血管新生过程当缺氧和炎症发生后，相关细胞中促血管生成的相关因子表达量上调，下游信号蛋白被激活，诱导血管新生过程分为：基底膜降解增殖、出芽融合重排形成管腔分支出芽管腔延伸、血管成熟VEGF参与血管新生所有过程Potenteetal.,Cell2011;146:873–87.血管渗漏过程缺氧和炎症的情况下，相关因子表达增加，视网膜内皮细胞和RPE细胞间紧密连接破坏，通透性增加，血管中液体、离子及细胞渗漏，细胞自身肿胀过程分为：正常血管连接蛋白减少、消失血管壁松散、解体视网膜脱离、水肿VEGF参与血管渗漏所有过程1.LauraKowalczuk,etal.PLoSONE6(3):e17462.2.MarkE.Kleinman,etal.Ophthalmologica2010;224(suppl1):16–24VEGF与VEGFR功能血管新生和血管渗漏过程：–VEGF-A、VEGF-B和PlGF发挥主要作用–VEGF-C发挥次要作用–VEGFR-1和VEGFR-2传递相应信号淋巴管生成过程：–VEGF-C和VEGF-D发挥作用–VEGFR-3传递相应信号结合域二聚体域酪氨酸激酶区血管新生和渗漏淋巴管生成J.S.Penn,etal.ProgRetinEyeRes.2008,27(4):331–371VEGF-A：最强生成因子HiroyukiTakahashi,etal.ClinicalScience,2005,109,227–241J.S.Penn,etal.ProgRetinEyeRes.2008,27(4):331–371ValeriaTarallo,etal.TheInternationalJournalofBiochemistry&CellBiology.2015,64:185–189结合在VEGFR-1的D2区，诱导内皮细胞迁移结合在VEGFR-2的D2和D3区，激活促有丝分裂、血管生成和通透性增加信号生理病理下的最强促血管生成因子不同疾病中各VEGF表达量不同各类眼部疾病的临床表现及预后存在差异，与各VEGF亚型的表达量差异有关JIAN-PINGTONG,etal.AmJOphthalmol2006;141:456–462HidetakaNoma,etal.InvestOphthalmolVisSci.2014;55:3878–3885MarionFunk,etal.InvestOphthalmolVisSci.2009;50:1025–1032wAMDPCVCRVO05101520256.23.723.7不同疾病中VEGF-A含量*VEGF-APlGF0123453.24.6BRVO患者不同VEGF含量**：相较于白内障患者因子含量的倍数VEGF-B：病理性存活因子HiroyukiTakahashi,etal.ClinicalScience,2005,109,227–241XuriLi,etal.TrendsinMolecularMedicine.2012,18:119-127FangZhang,etal.PNAS,2009,106:6152-6157XiufengZhong,etal.MolecularVision2011;17:492-507MaijaBry,etal.PhysiolRev2014,94:779–794结合在VEGFR-1的D2区促病理性血管新生和血视屏障的破坏，加重渗漏对病理性血管生成和存活至关重要PlGF：病理性增强因子SandroDeFalco.Exp.Mol.Med.2012,4(1):1-9MiekeDewerchin,PeterCarmeliet.ColdSpringHarbPerspectMed2012;2:a011056DanielC.Hoffmann,etal.J.Biol.Chem.2013,288:17976-17989.结合在VEGFR-1的D2区直接诱导血管生长和成熟维持新生血管信号的刺激增强血管新生信号PlGF过表达引发微血管异常和血视屏障破坏非糖尿病白鼠眼内给予PlGF引发DR特征性改变•视网膜下积液•微动脉瘤形成–与DR早期改变相同•血管发芽•血管通透性增加KowalczukLetal.PLoSOne2011;6(3):e17462.PlGF敲除后会减少血管变性、VEGF产生和视网膜血管渗漏，同时增加视网膜存活HuangHetal.Diabetes2015;64(1):200–212.DR中PlGF敲除后的其他效果降低视网膜缺氧诱导因子1α的表达.降低VEGF-A表达.增加紧密连接蛋白(ZO-1)和粘附蛋白(VE-cadherin)的表达,保持BRB完整性.增加Ang-1(血管成熟)的表达康柏西普分子构效解析康柏西普的分子构效关系D2：模拟VEGFR-1与VEGF-A、VEGF-B及PlGF的结合，保证康柏西普具有多靶点高亲和能力D3：模拟VEGFR-2与VEGF-A的结合，保证康柏西普与VEGF-A的全面结合D4：稳定二聚化受体与VEGF的结合，增加亲和力，延长有效作用时间与暴露量Fc片段：稳定二聚体样结构，延长药物半衰期HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-159WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206康柏西普的生产体系人VEGFR来源人IgG来源全人源蛋白正确的蛋白折叠正确充足的翻译后修饰真核蛋白表达体系CHO表达系统生产成本高生产周期长生产工艺复杂康柏...