吸入型糖皮质激素药理分析VIP免费

吸入型糖皮质激素药理分析吸入型糖皮质激素药理分析―有效性、安全性―有效性、安全性浙江大学医学院浙江大学医学院国家呼吸药物研究实验室国家呼吸药物研究实验室卞如濂卞如濂吸入型糖皮质激素是目前最强的局吸入型糖皮质激素是目前最强的局部抗炎药物，因为本品对大多数炎部抗炎药物，因为本品对大多数炎症介质与炎症细胞具有抑制作用症介质与炎症细胞具有抑制作用糖皮质激素对炎症介质合成的作用糖皮质激素对炎症介质合成的作用GM-CSF1IL-4,5,8,13RANTES等↓↓一氧化氮一氧化氮合成酶合成酶↓↓环氧酶环氧酶-2-2↓↓内皮素内皮素-1-1细胞粘细胞粘附因子附因子-1-1炎症炎症↓NO↓前列腺素粒细胞巨噬细胞集落刺激因子调节正常T细胞表达与分泌活性因子糖皮质激素是目前最强的局部抗炎药物白三烯白三烯(?)(?)糖皮质激素细胞作用糖皮质激素细胞作用炎症细胞结构细胞细胞因子介质上皮细胞内皮细胞裂隙粘液腺粘液分泌速少嗜酸性粒细胞数目减少凋亡ECPEPX(+)细胞因子T淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞细胞因子数目减少脱颗粒数目减少树突状细胞糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素产生抗炎作用主要是改变了基因转糖皮质激素产生抗炎作用主要是改变了基因转录录(transcription)(transcription)，包括：，包括：•转活化转活化(transactivation)(transactivation)促进基因转录，二聚促进基因转录，二聚体形式与体形式与DNADNA结合结合•转阻遏转阻遏(transrepression)(transrepression)抑制基因转录，单体抑制基因转录，单体形式，不依赖于形式，不依赖于DNADNA结合结合糖皮质激素的抗炎作用机制糖皮质激素的抗炎作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X•细胞因子•诱导型一氧化氮合成酶•环氧酶－2(COX-2)•磷脂酶A2•NK2-受体•内皮素-1•脂皮素-1•IL1受体拮抗剂•IL-10、12受体•内核酶•中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素反应分子XOHOC=OCH2OH1716或吸入型糖皮质激素的结构特性吸入型糖皮质激素的结构特性1616或或、、1717引入亲脂性基团可达到：引入亲脂性基团可达到：1.1.增强与糖皮质激素受体的亲和力增强与糖皮质激素受体的亲和力2.2.增强局部抗炎作用增强局部抗炎作用3.3.首过代谢加速首过代谢加速FOHOC=OSCH2FOCOC2H5CH3F丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松(FP)(FP)布地奈德布地奈德(BUD)(BUD)OHOC=OCH2OHOOHCHC3H7糠酸莫米他松糠酸莫米他松(MF)(MF)clOHOC=OclOCH3COclOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3H二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松(BDP)(BDP)OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3常用四种吸入型常用四种吸入型糖皮质激素的化学结构糖皮质激素的化学结构糖皮质激素特性比较糖皮质激素特性比较药物水溶性相对亲脂性受体亲和力皮肤变(g/ml)[logK’(0)]大鼠人肺白作用周身用氢化可的松2902.8<10.13强的松龙2002.4<1<0.1地塞米松1002.61*11局部用BDP/BMP0.1/104.9/4.42.3/15.30.4/13.5600/450布地奈德143.77.89.4980氟替卡松0.14.518181200*以地塞米松的强度为1皮肤皮肤变白变白实验实验人体皮肤变白试验人体皮肤变白试验Anderssonetal.,AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine1994;149(No4Pt2)(Suppl):A467.1010101010101000,511,522,5Concentrationg/ml丙酸氟替卡松布地奈德-9-8-7-6-5-4-3SkinBlanchingIntensityAUC1-24吸入型糖皮质激素对人支气管吸入型糖皮质激素对人支气管血管收缩作用的比较血管收缩作用的比较药物正常人哮喘病人EC20g相对强度EC20g相对强度BDP2721±86312625±9881BUP922±183*3.0970±337*2.7FP823±155*3.31336±416*1.9*BDP比较P<0.05影响吸入糖皮质激素局部和全身作用的因素影响吸入糖皮质激素局部和全身作用的因素局部作用局部作用•激素受体亲和力激素受体亲和力•局部抗炎强度局部抗炎强度((皮肤变白实验皮肤变白实验))•气道滞留时间长气道滞留时间长•糖皮质激素受体部位沉糖皮质激素受体部位沉积量高积量高•脂溶性脂溶性//水溶性水溶性全身作用全身作用•全身分布容积全身分布容积•肝脏首过代谢率肝脏首过代谢率•血浆半衰期长短血浆半衰期长短•进入全身的药物活性进入全身的药物活性凝胶层...