新抗原肽个体化纳米疫苗—临床肿瘤治疗前沿技术—治疗型疫苗——肿瘤免疫治疗WilliamB.Coley细菌毒素晚期肉瘤患者肿瘤消退1893临床试验：NeoVax,新抗原长肽疫苗对黑色素瘤有效IVACMUTANOME,新抗原mRNA疫苗对黑色素瘤有效19911973树突状细胞（DC）抗原提呈功能肿瘤相关抗原:MAGE12009临床试验：HPV-16长肽疫苗对外阴上皮内瘤变有效FDA首个批准的治疗性肿瘤疫苗：Sipuleucel-T2010临床试验：新抗原刺激的DC疫苗对黑色素瘤有效20152018一般组成1.Tumor-associatedOverexpressedTissuedifferentiationCancer-testisOncofetal2.Neoantigen疫苗抗原抗原形式佐剂运载体系1.Protein/Peptide-based2.Nucleicacid-basedDNAmRNA3.Cell-basedWholetumourcellsAntigen-loadedDCs4.Vector-basedViralBacterial1.EmulsionsMontaideISA-51MontaideISA-7202.Liposomes3.Virosomes1.TLRagonistPoly-ICLCCpGODNImiquimod2.DC-targetedmonoclonalantibodyDEC-205CD403.Saponin-based4.GM-CSF5.STINGligands肿瘤抗原及淋巴结高效富集是影响疫苗疗效的重要因素之一治疗型疫苗起效模式图JClinInvest.2015;125(9):3401-12.传统模式肿瘤治疗型疫苗最新策略我们的探索PROVENGE(sipuleucel-T;Dendreon)PROVENGE疫苗的制备：PAP-GM-CSF融合蛋白体外与患者自身DC共孵育，40h后去除融合蛋白获得负载目标抗原的DC疫苗。PAP：prostateacidphosphatase前列腺酸性磷酸酶根治性前列腺切除术后，体内主要残留的PAP来源是癌性前列腺组织。治疗人群：patientswithasymptomaticorminimallysymptomaticmetastaticcastration-resistantprostatecancer(mCRPC).中位生存期：延长4.1个月3年生存率：增高0.5倍MDX-1379(gp100vaccine)gp100疫苗联合Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤患者总生存期OSPFS对生存期无影响gp100疫苗组：6.4个月ipilimumab组：10.1个月联合治疗组：10.0个月Phase3AntigenStudyStartStudyCompletionConditionInterventionActive,notrecruitingNY-ESO-12018.092023.06?SarcomaCMB305(lentiviralvectorencodingNY-ESO-1geneandNY-ESO-1recombinantproteinplusGLA-SE)TerminatedMUC12009.092010.08BreastCancerStimuvax®(L-BLP25orBLP25LiposomeVaccine)进行到III期的疫苗临床试验多数无进展或被迫中断可能的原因原因1、肿瘤抗原的选择:胚胎或正常细胞也存在。2、个体差异：不同个体间免疫学状况的差异。3、肿瘤免疫微环境抑制：实体瘤微环境中含有很多免疫抑制因素：活化的T细胞会表达抑制性分子PD-1。4、抗原难以有效投递：蛋白和多肽。机体的抗肿瘤免疫应答主要在次级淋巴器官中发生，抗原肽需被有效递呈至免疫效应细胞，才能发挥作用。最新策略新抗原疫苗纳米疫苗联合治疗新抗原（neoantigens）:①未经胸腺阴性筛选，与T细胞受体（TCR）亲和力高，免疫原性强②不会引起中枢和外周免疫耐受，能诱发强而持久的抗肿瘤免疫反应③以新抗原为靶点的治疗，不损伤正常组织器官。肿瘤相关抗原癌睾抗原新抗原肿瘤组织高表达，正常组织亦表达例如：EGFR，Her2…肿瘤组织和睾丸组织表达例如：NYESO-1，MAGE-A1…非人类正常基因组来源：基因突变产物，例如：KRASG12D…致瘤病毒整合入基因组，例如：EBV-LMP2A…肿瘤抗原分类新抗原疫苗-DC疫苗Adendriticcellvaccineincreasesthebreadthanddiversityofmelanomaneoantigen-specificTcells.生产方式：1、利用GM-CSF、IL-4、irradiated(10,000rad)GMP-gradeCD40L-expressingK562cells、IFN-γ、polyI:C（TLR3激动剂）、R848（TLR8激动剂）诱导DC成熟。2、成熟DC分别负载9个新抗原肽和2个gp100抗原肽（G209-2M和G280-9V，黑色素瘤高表达的癌睾抗原）。3、质控：DC分泌IL-12p70水平。Science2015华盛顿大学医学院环磷酰胺：300mg/m2i.v，4d后第一次接种疫苗。D1:1.35x108个DC（每种肽1.5x107个DC）D2、3:4.5x107个DC（每种肽5x106个DC）3例既往接受伊匹单抗治疗的晚期黑色素瘤患者病人年龄肿瘤分期治疗结局MEL2154Ⅲc3次DC疫苗SD9个月后PDMEL3847Ⅲc3次DC疫苗SD8个月后PDMEL21852Ⅲc3次DC疫苗CR可提高肿瘤特异性T细胞反应的广度和多样性。合成长肽疫苗Animmunogenicperso...
