α-2α-2受体激动剂作用机制及应受体激动剂作用机制及应用用MervynMaze右美托咪啶右美托咪啶•右美托咪定的催眠特性–1986年在斯坦福被发现–与MikaScheinin共用专利资料–恢复本人对Orion-Farmos的专利权–本人在斯坦福的实验室获得$250000•Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还Hospira•Orion,Abbott提供咨询和实验室支持•右美托咪定未获准连续输注超过24小时报告内容报告内容•右美托咪定和可乐定的药代动力学特性•右美托咪定催眠作用的药效学特性•右美托咪定催眠作用的分子机制•右美托咪定催眠作用的神经基质•与其他催眠剂的比较•右美托咪定在ITU的临床预后研究α-2α-2受体激动剂受体激动剂可乐定右美托咪定•选择性:α2:α1200:11•选择性:α2:α11620:13•t1/2β8小时•t1/2β2小时•口服,贴膜,硬膜外2•静脉3•镇痛作用•镇静、镇痛•美国无静脉用药•美国目前唯一的静脉用α-2受体激动剂1.Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349•图片右美托咪定在志愿者中引起剂量依赖性觉醒缺失0510152025基线0.71.21.93.25.18.414.7OAA/S0255075100基线0.71.21.93.25.18.414.7VASsed血浆右美托咪定浓度（mg/ml)Ebertetal.2000催眠作用由哪一亚型的催眠作用由哪一亚型的αα22肾上腺素受体介导？肾上腺素受体介导？•各亚型在整个中枢神经系统广泛分布•无亚型选择型配体•转基因制剂用于获得功能αα2A2A（（αα22--C10C10））αα2B2B（（αα22--C2C2））αα2C2C（（αα22--C4C4））对右美托咪定反应的转棒疲劳实验对右美托咪定反应的转棒疲劳实验•图片α2Aα2ARGGGKCa++内流减少由于高极性使活动能力降低+--CaCa++++CaCa++++CaCa++++KK++KK++KK++右美托咪定的催眠作用右美托咪定的催眠作用•催眠作用来自蓝斑(LC)•通过使胞膜高极性的机制转导•使蓝斑神经元激发率降低哪种神经元基质可引起觉醒缺失?假说假说α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠•图片通路通路TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能唤醒HIS(+)NE(-)TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑大鼠全身应用大鼠全身应用GABAGABA对右美托咪定催眠反应的影响对右美托咪定催眠反应的影响1008060402001426810对照+GBZ右美托咪定剂量(μg/0.2μl)%LORRNelsonetal,NatNeurosci2003FischerFischer大鼠结节乳头核应用大鼠结节乳头核应用GABAGABA对右美托咪定催眠作用的影响对右美托咪定催眠作用的影响250200150100500NSGBZ右美托咪定诱导的LORR时间Nelsonetal,Anesthesiology2003TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的神经元活性发生改变神经元活性发生改变Nelsonetal,Anesthesiology2003TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能非快动眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑脑侧室视前核损害脑侧室视前核损害可消除右美托咪定的催眠作用可消除右美托咪定的催眠作用020406080100生理盐水右美托咪定脑侧室视前核损害右美托咪定+脑侧室视前核损害表现为慢波脑电图的时间%Nelsonetal,Anesthesiology2003TMNVLPOVLPOLC组胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲肾上腺素能右美托咪定诱导睡眠GABA(-)gal(-)TMN:结节乳头核VLPO:脑侧室视前核LC:蓝斑安慰剂安慰剂--右美托咪定右美托咪定•图片GABAGABA类似物不产生非快速动眼型改变类似物不产生非快速动眼型改变03691215蓝斑腹外侧视前区结节乳头核NSMUSC-Fos阳性神经元数量Nelsonetal,NatureNS2002GABAGABA类似物集中在下丘脑睡眠通路类似物集中在下丘脑睡眠通路5002500结节乳头核双侧注射毒蝇母睡眠时间(min)...
