制药工艺课程设计

依托西布(Etoricoxib),又名 Arcoxia,MK0663，化学名为 5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-[2,3']-双吡啶；其英文化学名为5-chloro-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-[2,3']-bipyridine.C18H15ClN2O2SWeightCl依托西布(Etoricoxib,1)［开发单位］美国 MerckSharpDohme［首次上市时间和国家］2002 年 6 月,美国［性状］白色固体［药理作用］用于治疗炎症的非甾体抗炎药通过抑制 cox 起作用，它是由花生四烯酸生物合成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶.主要的 cox 的同功酶，cox-1，作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。另一种诱生型的 cox的同功酶 cox-2，也在炎症组织中表达。选择性的抑制 cox-2 可以很大地改善药物的副作用，包括长期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。5-氯-6'-甲基-3-［4-（甲磺酰基）苯基］-［2,3'］-双吡啶是特效的 cox-2 抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。［适应症］缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨第一节概述骼痛（包括下腰痛），缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。Cl^ClPOC13,DMF,70-CC60%aqHPF6,NaOH第二节合成路线及评价依托西布的合成方法主要有以下几种：1．路线一1.12-氯-1，3-双(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制备将氯乙酰氯 50°C 时加入 DMF 中，将混合物加热到 70°C 得到透明黄色的溶液。将POCl3 以 5mL/h 的速度加入，保持温度在 70C,混合物加热 3 小时。尔后冷却。温度小于10C 下 1 小时内将反应混合物与 5NNaOH 同时加入 60%六氟磷酸与 5NNaOH 的水溶液中将反应瓶用 DMF 冲洗，然后用其猝灭混合物。混合物熟化 1 小时，过滤，水洗粗品。粗品用水和 2-丙醇加热到 70C 重结晶。冷却到 0°C,过滤，干燥，得无色或淡黄色固体 2(78%)。1.2(6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基)-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺(3)的制备f、『CO2MeMeNHNMe(OMe),i-PrMgCl,toluene,95%低于-7°C 温度下在甲苯中加入 1.6 当量的 N,O-二甲基羟胺，再加入 1.4 当量的异丙基氯化镁。出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则 Weinreb 酰胺(3)产率将减少到小于 0.1%,用甲苯代替 THF 有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。反应有 1 当量 10%的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统-Mg(OAc)2为易溶盐，而(NH4...