Word 资料三、问答题：1、何谓前药原理？前药原理能改善药物的哪些性质？举例说明答:前药(prodrug)原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物,在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效。改善药物吸收，增加稳定性，增加水脂溶性，提高药物的作用选择性，延长药物作用时间，清除不良味觉，配伍增效等。普罗加比(Pargabide)作为前药的意义。普罗加比在体内转化成氨基丁酰胺，成GABA(F-氨基丁酸)受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。由于F-氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。2、吩噻嗪类药物的构象关系。(1) 吩噻嗪环 2 位引入吸电子基团，使作用增强。(2) 2 位引入吸电子基团，例如氯丙嗪 2 位有氯原子取代，使分子有不对称性，10 位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神药的重要结构特征。(3) 吩酚噻嗪母核上 10 位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔 3 个碳原子时，抗精神病作用强，间隔 2 个碳原子，例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。(4) 侧链末端的碱性基团，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。以哌嗪侧链作用最强。3、举例说明如何对青霉素的结构进行改造，得到耐酸．耐酶和抗菌谱广的半合Word 资料J 黑£时0^XoH3R药物特性青霉素 V耐酸OuO三苯甲基青霉素耐酶NH2氨苄西林广谱R药物特性非奈西林耐酸cP甲氧西林耐酶成抗生素，并说明设计思路第一类是耐酸青霉素，研究中发现 PenicillinV 的 6 位侧链的酰胺基上是苯氧甲基（C6H5OCH2-），苯氧甲基是吸电子基团，可降低羰基氧原子的电子云密度，阻止了羰基电子向 b-内酰胺环的转移，所以对酸稳定。根据此原理在 6位侧链酰胺基 a-位引入吸电子基团，设计合成了耐酸青霉素，如：非奈西林。（结构见下表）第二类是耐酶青霉素。青霉素产生耐药性的原因之一是细菌（主要是革兰阳性菌）产生的 b-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。发现三苯甲基青霉素具较大的空间位阻，可以阻止药物与酶的活性中心作用，从而保护了分子中的 b-内酰胺环。根据这种空间位阻的设想，合成侧链上有较大的取代基的青霉素衍生物，如甲氧西林对青霉素酶稳定。另外在 6a-位引入甲氧基或甲酰胺基，对 b-内酰胺酶的进攻形成位阻可增加 b-内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素，如替莫西林。第三类是广谱青霉素，在青霉素的侧链导入...
