许多神经退行性疾病的一个关键特征是大脑神经元中错误折叠的蛋白质沉积物缓慢积累。尤其是，称为tau的蛋白质的积累和扩散是多种痴呆症的特征，从最常见的痴呆症到慢性外伤性脑病（一种与重复性头部受伤有关的痴呆症），都属于这种形式。Rauch等人在《自然》中写作。1提供了有关这种有害蛋白质如何传播的线索：它们鉴定了使tau在神经元之间移动的细胞表面受体。在tau相关性痴呆或tauopathies形式中，疾病进展与tau沉积物在整个大脑中的扩散相关。人们认为这是由于错误折叠的，与疾病相关的（病理性）tau进入健康神经元而发生的。病理性tau与神经元中已经存在的正常（生理性）tau相互作用，并充当正常蛋白错误折叠的模板，从而在神经元网络中传播tau病理。因此，人们对阐明允许致病性tau退出一个神经元并进入另一个神经元的机制非常感兴趣。致病蛋白在整个大脑中的传播是一个活跃的过程，而不只是受影响的神经元死亡，分解和被动分散其内容物2的结果。起始细胞和靶细胞的外膜都需要主动穿过，以便错折叠的tau可以与接收神经元细胞质中的tau相互作用（图1a）。Rauch及其同事想知道，存在于神经元表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）蛋白家族的成员是否可以把握进入的关键。作者从培养的神经元中单独消除了所有LDLR家族成员。他们表明，LRP1的丢失特别减少了tau内在化进入神经元。有趣的是，这种损失干扰了所有形式的可溶性，生理性tau以及病理性tau的小聚集团块（寡聚物）的内在化。这表明LRP1可以介导生理和病理tau的转移。（跨越神经元网络生理tau的传输先前已描述3，虽然其作用是不清楚的。）的Rauch等人。还发现LRP1的丢失仅部分阻止了较大的tau“”原纤维片段的摄取。但是，这些碎片也可能通过已知在神经元4中发生的不太具体的吞噬机制而被吸收。此外，作者表明tau与包括脂质转运蛋白ApoE在内的已知LRP1伴侣竞争与LRP1的结合。他们接着绘制了tau和LRP1相互作用的区域，确定了位于细胞外的LRP1部分（其胞外域）中的两个结构域，以及tau中暴露于病原体上的一系列赖氨酸氨基酸残基。蛋白。使用化学灭活作用靶向这些残基可防止神经元tau摄取，突出了它们的重要性。细胞培养的发现并不总是转化为复杂的体内环境。为了测试完整的大脑中LRP1在tau跨网络传输中的相关性，研究人员继续下调小鼠大脑中LRP1的表达，然后在定义的大脑区域表达突变型人tau。这种突变的tau容易在野生型小鼠的大脑中传播。但是作者发现，它在缺乏LRP1的小鼠中仍然高度局限于表达位点（图1b）。这些令人兴奋的发现表明LRP1确实是tau在完整大脑中传播的关键。值得注意的是，作者的分析仅限于在远离该组织诱导蛋白质表达的部位的大脑区域中检测错误折叠的人tau蛋白，并分析了tau传播早期的小鼠。另外，没有迹象表明在对照脑中传播的突变tau富含β-折叠层-这是变性大脑中tau沉积物的特征。确实，也没有证据表明这些对照大脑会对神经元健康产生不利影响。因此，这些发现缺乏结论性地证明LRP1在tau病理学的传播中的作用，或者相反，证明LRP1的下调可以阻止病理学的发展。尽管如此，鉴定允许tau进入神经元的受体构成了我们对tau生物学及其在脑中传播的理解的重大进步。它为详细分析tau内在化后在正常和病理条件下激活的细胞内运输和信号传递事件打开了大门。这可能有助于取消人们对跨神经元网络传输生理性tau的认识不足的作用。这与旨在通过抗体疗法阻止tau传播的努力直接相关，因为这些方法大多数都无法区分tau的生理性和病理性。将LRP1鉴定为tau的神经元进入门也将能够直接研究被不同tau物种激活的LRP1下游的潜在信号通路，从而深入了解发生病原性tau的健康神经元中发生的最早变化。了解这些早期事件对于找到预防破坏性tau相关疾病的策略，在它们造成大脑不可逆转的损害之前至关重要。LRP1在脑中广泛表达。在小鼠中，该受体从神经元中丢失会导致兴奋性神经元传导障碍5和运动功能障碍6。此外，已建议LRP1在清除淀粉样β肽7（其积累与阿尔茨海默氏病有关）的积累和修复与神经元8隔离的髓鞘上具有作用。因此，尽管目前的结果可能表明有阻断LRP1功能的潜力，但这种干预措施不一定对治疗有益：阻止tau在脑内扩散的可能的积极作...
