1.新型抗肾衰药物的设计与合成 2.吡咯并喹啉类活性天然产物的全合成讨论新型抗肾衰药物的设计与合成慢性肾衰竭(CRF)是我国最为常见的难治性疾病之一。目前,透析治疗是治疗 CRF 的有效手段,但其依赖透析机器的医疗条件,且存在着心血管并发症高、顺应性差和经济负担重等问题,在我国的应用仍十分有限。因此,新型抗肾衰药物的研制和开发显得尤为重要。XLF-343 为我所自主研发的治疗肾衰的一类新药,目前已经完成 I 期临床实验,由于其具有溶解性较差、生物利用度较低的缺点,因此我们以该香豆素类化合物为先导物进行结构改造,设计并合成了 28 个目标化合物,经核磁共振氢谱和质谱确定了其结构,并对目标化合物的 T β RⅡ 磷酸化抑制作用以及对顺铂造成的小鼠肾损伤的保护作用筛选,得到了部分化合物的药理活性结果。为今后总结其构效关系,寻找新药提供了有益的参考。吡咯并喹啉类活性天然产物的全合成讨论海洋天然产物 Ammosamide B,Plakinidine D 和 Lymphostin为结构独特的吡咯[4,3,2-de]喹啉类生物碱,这类天然产物具有较强的抗肿瘤活性,最近讨论发现 Ammosamide B 对人结肠癌 HCT-116 细胞具有很强的选择性抑制作用,作用于肌球蛋白；Plakinidine D 对人类结肠癌细胞株 HCT-116 具有细胞毒作用；而 Lymphostin 在最近讨论报道中发现具有潜在的 mTOR 抑制活性。但这类天然产物结构复杂,骨架上普遍存在多个化学敏感的官能团,因而合成困难。本论文根据对上述天然产物的逆合成分析,尝试用价廉易得原料 1,5-二氟-2,4-二硝基苯,经中间体 4,6-二硝基-1,3-苯二胺的芳环亲电环合反应,探究这类天然产物基本骨架的高效、快捷的合成方法。本论文主要完成了以下工作：1)以 1,5-二氟-2,4-二硝基苯为起始原料通过 5 步反应成功完成了天然产物 Ammosamide B 的全合成,总收率为 9.7%,其中关键反应为 4,6-二硝基-1,3-苯二胺与 α-酮戊二酸二甲酯在三氟乙酸条件下经一步反应成功构建吡咯环和喹啉环,大大缩减了反应步骤,实现了吡咯[4,3,2-de]喹啉骨架结构的高效、快捷的合成,目标化合物的 1H-NMR, i3C-NMR, HRESI-MS谱与文献报道的天然产物一致；2)以 1,5-二氟-2,4-二硝基苯和吲哚醌为原料,参考 Ammosamide B 吡咯并喹啉骨架合成方法,经一步反应合成了 Plakinidine D的基本骨架,后经 PMB 保护、环合等 7 步反应,得到了天然产物 Plakinidine D的中间体。3)在 Ammosamide B 全合成基础上尝试了 Lymphostin 的全合成讨论,为该类化合物的后续讨论工作奠定了基础。合成目标化合物以及中间体均已送药理活性筛选,本论文讨论工作为今后开展吡咯[4,3,2-de]喹啉类生物碱的合成以及结构与活性关系讨论奠定了基础。
