《安全管理职业卫生》之急性有机磷中毒实验治疗药物研究的进展 VIP专享VIP免费

急性有机磷中毒实验治疗药物研究的进展提高急性有机磷中毒抢救成功率、降低病死率是医药卫生工作者面临的艰巨任务。在合理应用传统的解毒剂抗胆碱药（阿托品等）和胆碱酯酶重活化剂（肟类）的同时，研究人员也在寻找治疗有机磷中毒的新药。现将近十几年实验研究发现有苗头的药物作一综述，供研究和临床应用参考。一、腺苷受体激动剂腺苷是中枢神经系统内突触传递和神经元活动的重要抑制性调节因子之一，它主要通过4种G-蛋白耦联受体A1、A2a、A2b和A3调节单胺类、兴奋性氨基酸、NO、乙酰胆碱（Ach）等多种神经递质的释放。近几年，荷兰学者发现某些腺苷A1受体激动剂能有效地对抗有机磷的急性毒性作用。1选择性腺苷受体激动剂：N6-环戊基腺苷（CPA）为特异的选择性腺苷A1受体激动剂，可减少神经递质Ach、多巴胺、激素和γ-氨基丁酸等从神经细胞释放。vanHelden激素等的研究表明：皮下注射梭曼（2LD50）染毒的大鼠在5～7min内出现中毒症状（流涎、惊厥、呼吸窘迫），在17～28min内全部死亡；但在染毒后1min肌内注射CPA(2mg/kg)，不仅有效地控制了中毒症状的产生，并且明显延长了动物存活时间（>24h）。高效液相色谱法测定大鼠脑微透析液发现，CPA抑制了脑细胞Ach的释放和蓄积。Bueters等用同样的方法观察CPA对沙林、塔崩、VX和对硫磷染毒大鼠的疗效。未治疗的各组染毒大鼠全部死亡，平均存活10～94min。用CPA治疗后，塔崩染毒大鼠未出中毒症状，沙林染毒大鼠中毒症状明显减轻，两组动物全部存活。但CPA不能对抗VX和对硫磷的毒性作用：用CPA治疗后，VX染毒动物仅见流涎减轻，对硫磷染毒组5只大鼠仅1只存活>24h。脑组织微透析液分析发现：沙林染毒后用CPA治疗的大鼠细胞外Ach水平仅轻微升高，而未用CPA治疗的大鼠染毒后10min细胞外Ach水平增加了11倍；VX染毒组无论是否用CPA治疗，Ach水平均增加了18倍。此外，未用CPA治疗的沙林染毒大鼠脑纹状体AchE活力仅剩原活力的1.1％±0.3％，CPA治疗的大志纹状体AchE活力则为9.9％±3.7％；而用和未用CPA治疗的VX染毒组大鼠脑AchE活力（纹状体10％、海马1％）均明显抑制。表明，塔崩和沙林染毒动物存活率提高和中毒症状减轻与脑Ach蓄积明显减少及AchE活力得到一定程度的保护有关。作者解释CPA能对抗塔崩、沙林和梭曼的毒作用而对VX和对硫磷中毒无效的原因如下：（1）VX和对硫磷在体内比沙林等神经毒剂的倾泻稳定性高、代谢慢，而且对硫磷可部分转化成对氧磷，而对氧磷是很强的AchE抑制剂；（2）除了抑制AchE活力外，有机磷可通过直接与毒蕈碱（M）、烟碱（N）和谷氨酸受体相互作用来影响其他递质系统，VX和对硫磷可能存在其他毒性机制而影响CPA介导的保护作用；（3）CPA可延迟塔崩、沙林和梭曼进入中枢神经系统时间，并降低其在脑中的生物利用度。2非选择性腺苷受体激动剂：vanHelden等发现，5只大鼠皮下注射梭曼（2LD50）后1min，肌内注射非选择性腺苷受体激动剂5’-N-乙酰碳氧胺腺苷（NECA）0.1mg/kg，能延缓或控制中毒症状的出现，其中2只大鼠存活>24h，另3只大鼠存活达33～90min，而未给予NECA的