脂蛋白a研究现状PPT培训课件VIP免费

脂蛋白(a)研究现状1963年,Berg（瑞典遗传学家）在分析兔抗血清与人LDL反应时,发现了一种新的脂蛋白。电泳时位于β和前β脂蛋白之间,认为是LDL的遗传变异。Berg称之lipoprotein(a)[Lp(a)],脂蛋白(a)。Lp(a)的结构Lp(a)含有类似于LDL的脂质核心和apoB,此外还含有一独特的apo(a)。apo(a)为高度糖基化的蛋白质(糖基化程度高达28.1%);具有相当大的异质性,分子量200～800kDa不等;主要是因apo(a)多肽链的长度不一所致,而其长度又明显地受遗传因素的控制。apo(a)主要由一种称为Kringle的特征性结构所构成。Kringle由80—114个氨基酸残基组成，含三个内部二硫键而形成三环结构，因类似丹麦蛋糕(Kringle)而得名。Kringle有5种，分别命名为K1、K2、K3、K4和K5。1987年,McLean等首次成功地克隆了人apo(a)的DNA,分析了apo(a)的cDNA序列,并证明apo(a)与纤维蛋白溶解酶原有高度同源性（约80%同源）。Utermann等研究揭示：血浆Lp(a)水平受常染色体上单个位点多等位基因所控制,呈显性遗传。根据Lp(a)在SDS凝胶电泳中各异形体的迁移速度分为7种不同的表型:Lp(a)F、Lp(a)B、Lp(a)S1、Lp(a)S2、Lp(a)S3、Lp(a)S4、Lp(a)0。apo(a)的异形体或Lp(a)表型与血浆Lp(a)浓度之间存在一定的关系:Lp(a)B、S1、S2伴有较高的血浆Lp(a)水平,而Lp(a)S3和S4则伴有较低的血浆水平。apo(a)基因的多态性可解释人群中个体间血浆Lp(a)水平差异的40-90%。人群中,个体的血浆Lp(a)浓度与apo(a)表型相关,受其等位基因控制。人类Lp(a)代谢的突出特征是,个体间Lp(a)水平可相差100倍,而个体血浆Lp(a)水平在一般情况下的变化则相对较小。但近年来观察到，Lp(a)是一种应急反应性血浆蛋白。肝脏是apo(a)合成的主要埸所。新合成的apo(a)转运至肝细胞表面与apoB100进行组装成Lp(a)。Lp(a)与LDL不一样,并不是由极低密度脂蛋白(VLDL)转化而来,也不能转化为其他脂蛋白,系一类独立的脂蛋白。Lp(a)分解代谢机制了解较少。在啮齿类动物中，肝脏是清除Lp(a)的主要场所。在人类，LDL受体仅起部分作用，因为在FH杂合子和纯合子个体中，Lp(a)能以正常速率代谢。由于在肾脏动、静脉之间存在Lp(a)浓度差，且肾衰病人Lp(a)浓度升高，所以研究认为肾脏可能在Lp(a)的清除中起主要作用。在培养的组织细胞中发现VLDL受体参与并降解Lp(a)，在VLDL受体基因剔除的鼠体内清除Lp(a)速度降低，但人肝脏中VLDL受体极少。人群中血浆Lp(a)浓度是呈高度偏态分布,无性别和年龄的差异,但黑种人群除外。Framingham子代研究1284名男性和1394名女性,结果显示,56%受试者血浆Lp(a)浓度为0-10mg/dL;平均值男性为14±17／mg/dl,女性为15±17mg/dl。有人观察日本人群的血浆Lp(a)水平分布和平均值与欧美人群基本相似。国内报道的人群中血浆Lp(a)浓度较国外偏高。南京有人对1226名2-80岁的健康男女两性受试者测定了血浆Lp(a)浓度,其平均值是14.6±10.9mg/dL,且不受年龄和性别的影响;但是,新生儿脐带血中Lp(a)浓度较低,仅为成人水平的1/10,而在2岁后迅速上升至成人的水平。Lp(a)在一定程度上受激素和其它因素调节，更年期、严重肝脏疾病、高甘油三酯血症、雌激素、甲亢、IGF-1、肾移植等均可使Lp(a)的水平改变，雌激素减少肝Lp(a)合成速率，而肾病综合症使Lp(a)产生增多。有关Lp(a)的生理功能仍不明确。许多个体的血浆Lp(a)水平为零或很低,但并没有引起任何缺乏症或疾病。Lp(a)最可能的生理作用是参与伤口早期的修过程。在组织损伤时，细胞外基质暴露于血液中，将Lp(a)“捕获”至伤口处，另外中性粒细胞可增强Lp(a)对内皮和平滑肌细胞的粘附，Lp(a)既可为伤口提供修复所需脂质，并可促进炎症细胞如单核细胞内流。Lp(a)与冠心病由于Lp(a)既含有一个完整的LDL颗粒，又有一个与纤溶酶原高度同源的apo(a)，因而推测Lp(a)有致动脉粥样硬化和促血栓形成的双重作用。大量的临床流行病学调查资料提示，血浆Lp(a)水平升高是冠心病的危险因素，不受传统危险因素存在的影响。1972年,Dalhem等首先发现许多冠心病患者的血浆脂蛋白谱中有一前β-脂蛋白,并证实该区带即为Lp(a)。后来许多研究都证实,血浆Lp(a)水平升高与动脉粥样硬化和血栓性疾病密切相关。Dahlem(1986)等研究显示,血浆Lp(a)浓度>0...