去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体研究VIP免费

第1页共7页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页共7页去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体研究马臻,王尊元，沈正荣*（浙江省医学科学院浙江杭州310013）摘要：目的综述去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体的研究进展。方法查阅国内外近年的相关文献资料进行分析与综述。结果去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向性具有独特的优势，虽然还处于起步阶段，存在一些实际应用方面的问题，但随着研究的深入，这些问题正在或将被认识和解决。结论去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向研究开辟了新的道路，具有广阔的应用前景。关键词：去唾液酸糖蛋白受体ASGP-R受体介导肝靶向药物载体去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoproteinreceptor,简称ASGP-R）是数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体，主要存在于肝脏实质细胞，具有对糖的特异性[1,2]。由于各种糖蛋白在用酶水解或用酸解除去末端唾液酸后，暴露出的次末端是半乳糖残基，所以ASGP-R的糖结合特异性实际上在于半乳糖基，故又称半乳糖特异性受体。利用ASGP-R的这一特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等“靶头”修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用。因而ASGP-R在基因定向转移、靶向药物、临床检测等方面具有很高的应用价值。本文着重对ASGP-R介导的肝靶向药物的载体进行综述。1以去唾液酸胎球蛋白（AF）为载体胎球蛋白是胎牛血清中的一种糖蛋白，去掉唾液酸后，暴露出半乳糖基，可被肝实质细胞膜上的ASGP-R识别并被摄取[3]，是ASGP-R的天然配体。AF可用做蛋白质、脂质体的肝靶向载体，也可与抗疟药伯氨喹、抗病毒药阿糖腺苷(ara-A)、三氟胸腺嘧啶(F3T)等连接。Fiume等[4]首次将戊二酸F3T的N-羟丁二酰胺与AF的ε-氨基偶联，合成F3T-去唾液酸胎球蛋白(三氟胸苷)，该复合物与ASGP-R专一性结合，在肝内抑制病毒DNA复制较游离药物提高3倍以上，基金项目：浙江省自然科学基金Y207790；浙江省科技厅科技创新人才计划2006R20004作者简介：马臻，女，硕士，副研究员Tel：(0571)88215626Email：mazhen69@126.com通讯作者：沈正荣，男，研究员Tel：(0571)88215506Email：shenzr601@163.com第2页共7页第1页共7页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第2页共7页但对骨髓和肠细胞的DNA复制无明显影响。受体介导的细胞吞噬蛋白质的量十分有限，大鼠肝脏摄取AF每分钟不超过0.18μg·g-1体重。此外，天然的蛋白质配体存在来源少、纯化复杂和产量低的不足，使其作为肝靶向载体的应用受到限制，故目前以AF为载体的肝靶向应用不广泛。2以乳糖化血清白蛋白为载体Fiume等[4]找到去唾液酸胎球蛋白的替代品－人乳糖化血清白蛋白（L-HSA）。将抗病毒药单磷酸阿糖腺苷（ara-AMP）通过水溶性的碳二亚胺与L-SA键合。L-HSA-ara-AMP抑制肝DNA复制较ara-AMP提高3-6倍，对肠影响较小，甚至在某些试验中发现其丝毫不影响肠中胸腺嘧啶的连接。L-HSA-ara-AMP对骨髓细胞的DNA合成没有干扰。临床观察表明[5]：偶联物减少病人的病毒血症，还避免了ara-AMP的神经毒性和其他临床不良反应；L-HSA-ara-AMP抑制病毒的剂量较ara-AMP剂量减少3-6倍，但L-SA增加药物抗病毒活性的同时也增加了其毒性。近年来，DiStefano等[6]将阿霉素(DOXO)与L-HSA偶联得到偶合物L-HSA-DOXO，并对其进行了一系列的研究[7-11]。研究发现：在治疗由二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝细胞癌时，相对于游离药物，L-HSA-DOXO在肝细胞的浓度高2倍；能有效地抑制肿瘤细胞的生长，增强DOXO的抗肿瘤作用；并能阻碍DOXO进入肾脏和骨髓，从而降低DOXO的毒性。3以半乳糖化血清白蛋白为载体Fiume等研究了阿糖腺苷单磷酸盐（ara-AMP）和无环鸟苷单磷酸盐等抗病毒药与半乳糖酰化的白蛋白共轭，可以和ASGP-R受体结合，实现肝靶向。广东医学院蔡春等[12.13]合成了肝靶向前药半乳糖化人血清白蛋白与氟尿嘧啶(5-FU)偶联物(Gal-HSA-5-FU)。以半乳糖和人血清白蛋白为原料，合成半乳糖化人血清白蛋白偶联物(Gal-HSA)，该偶联物经丁二酰羟甲基与5-Fu结合得到肝靶向抗肿瘤前药(Gal-HSA-5-FU)，研究认为：合成的目标产物具有较强的载药能力和良好的肝靶向作用。第3页共7页...