文献综述-肺动脉高压治疗靶向药物新进展目录文献综述-肺动脉高压治疗靶向药物新进展....................................................................................1内皮素受体拮抗剂.......................................................................................................................2一氧化氮途径药物.......................................................................................................................3前列环素途径药物.......................................................................................................................4总结和展望....................................................................................................................................5文献................................................................................................................................................6肺动脉高压（PAH）的特点是肺微血管重构，导致肺动脉阻力（PVR）进行性增加，若不经治疗会导致患者右心室衰竭和死亡。过去25年的转化研究促成了PAH靶向治疗药物的重大突破。这些药物让PAH从一种无法治愈的致命性疾病转变为一种高度可控的疾病。肺动脉高压临床分类第1类（动脉性肺动脉高压）发病机制很复杂，目前获批的药物主要针对3种机制途径：内皮素（ET）活性增加，一氧化氮（NO）活性异常和前列环素（PGI2）缺乏。内皮素受体拮抗剂内皮素是一类重要的调节分子，与血管平滑肌张力有关。目前发现的内皮素分子包括ET-1、ET-2和ET-3，相关的受体包括内皮素受体A（ETA）和内皮素受体B（ETB），在肺血管平滑肌和内皮细胞表达。在肺动脉高压中，ET-1血清浓度升高，并且在肺动脉平滑肌细胞中发现ET-1含量更高。ET-1可通过与肺血管平滑肌细胞中的ETA和ETB结合，引起血管收缩，促进有丝分裂，参与PAH的发生发展。内皮素受体拮抗剂（ERA）是PAH治疗的基本组成部分。波生坦是第一种获批用于治疗PAH的口服药物，也是是第一个合成的ERA类药物，为内皮素受体A、B双重拮抗剂。BREATHE-1研究结果显示，波生坦能够改善患者的肺动脉阻力、运动能力（6MWT）以及临床恶化时间。波生坦初始剂量为每次62.5mgbid，持续4周，随后增加至维持剂量125mgbid，可鼻饲。治疗前须检测肝脏转氨酶水平，用药期间需每月监测肝功能。安立生坦主要影响ETA，获批的剂量为5mg或10mg每日一次。ARIES-1和ARIES-2随机安慰剂对照试验证实该药能够改善6MWT和临床恶化时间。安立生坦禁用于特发性肺纤维化（伴或不伴继发性肺动脉高压）患者。马昔腾坦是一种双重ERA，具有更好的组织穿透力和受体亲和力，获批的剂量为10mg每日一次。SERAPHIN试验显示，与安慰剂相比马昔腾坦能够降低PAH相关事件或全因死亡风险达45%，显著改善WHO功能等级和6MWT。PAH相关事件包括PAH恶化、需要静脉或皮下使用PGI2药物、肺移植以及房间隔造口术。一氧化氮途径药物肺动脉高压患者的NO生成会长期受损。内皮细胞中产生的NO是一种血管活性介质，可通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）来增加环磷酸鸟苷（cGMP）的生成。cGMP释放引起血管舒张并抑制平滑肌细胞增殖。目前可使cGMP增加的药物包括：（1）5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）西地那非和他达拉非，可阻断cGMP分解；（2）口服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱。西地那非是一种特异性PDE5抑制剂，可改善患者运动能力（SUPER试验）、WHO功能分级及血流动力学。获批剂量为20mg，有片剂、口服混悬液或静脉注射剂。他达拉非是一种长效PDE5i，用法为20-40mgqd。PHIRST试验表明，即使在已经使用波生坦治疗的患者中，他达拉非40mgqd治疗16周能够改善患者的6MWT。与安慰剂相比，他达拉非可改善临床恶化时间，降低临床恶化发生率。西地那非和他达拉非之间的转换通常具有良好的耐受性。伐地那非是一种高选择性PDE5抑制剂，用法为5mgbid。一项在中国PAH患者进行的随机双盲安慰剂对照研究纳入66例患者，随机分为伐地那非组与安慰剂对照组，主要终点为6MWD，结果显示伐地那非能明显改善...
