抗肿瘤钌配合物摘要：钌配合物作为抗癌药物的研究已受到国内外的广泛关注，是无机药物化学的重要研究内容之一。本文主要介绍了抗肿瘤钌配合物的分类以及其作用机理。关键词：钌配合物抗肿瘤机理前言恶性肿瘤具有高致死率，是危害人类健康最主要的疾病之一。就目前而言，癌症的治疗主要有三种手段，即手术、放疗和化疗，其它的如基因治疗及免疫治疗尚不够成熟。现在，随着对肿瘤分子生物学研究的逐步深入，化疗的作用显得日益重要。长期以来，用于肿瘤治疗的药物主要是有机化合物。1969年美国人Rosenberg发现顺铂(顺式二氯二氨合铂)具有抗肿瘤活性，这一事件引起了各国科学家对金属药物的极大兴趣。随后经过许多科学家大量的工作，终于合成出抗肿瘤的铂配合物，如卡铂[顺式二氨基(1，1-环丁烷二羧酸)合铂]，奥沙利铂[(1R，2R)-1，2-二氨基环己烷草酸根合铂]等。顺铂已成为临床上治疗睾丸癌、卵巢癌、头颈肿瘤和膀胱癌等最广泛使用的药物之一。但它的毒副作用，如肾毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性、催吐性及长期使用产生的耐药性等，也是十分明显的。而且许多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性，严重降低了药物的疗效及其抗癌谱。除此之外不少肿瘤铂类药物并不起作用，因而使其应用受到限制[1]。这促使一部分研究者将眼光转向开发非铂类金属抗癌药物。钌类配合物具有与铂类化合物不同的生物活性和毒性，可能具有更高的抵抗人类恶性疾病的作用，其可能成为一类活性强的新型药物。钌是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一，将在抗肿瘤领域发挥巨大的作用。本文将对钌配合物在抗肿瘤及相关方面的研究现状等进行简要评述。一、钌配合物钌的抗肿瘤活性最早由意大利化学家GiovanniMestroni发现，之后OlgaNovakova合成了芳烃基配体的二价钌配合物，这种配合物性质稳定并且发现与DNA的键合速度要高于顺铂。在抗肿瘤活性方面，目前涉及的钌配合物主要有四大类，分别为氨与亚胺类、多吡啶类、乙二胺四乙酸类、二甲亚砜(DMSO)类[2]。KP1019型配合物属于氨与亚胺类，其基本通式为[HL][trans2Ru(Ⅲ)L2Cl4]，其中L为含氮杂环配体[3]，它们对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长，而且在体内和体外实验中，都没有产生耐药性，也没有很严重的副作用。乙二胺四乙酸类配合物的合成和相应的化学研究起步比较晚，将其用于抗肿瘤方面的报道也只是近十几年的事情。Gonzlez-Vilchez研究组将EDTA与RuCl3在稀酸中加热反应，得到Ru-EDTA类的第一个晶体[Ru(H3EDTA)Cl2]·4H2O，其中的两个氯离子与钌顺式配位（与顺铂类似），而且表现出突出的抗肿瘤活性。随后他们又用水热法合成了环己二胺四乙酸(H4CDTA)(钌为+4价)及1，2-丙二胺四乙酸(PDTA)的钌配合物[4]，并获得了相应的晶体结构。这些配合物有一个最大的特点，那就是极好的水溶性，在空气中能稳定存在。尤其是后者，除对P388体系表现出明显的抗肿瘤活性外，还对Ehrlich腹水癌、L1210鼠白血病、MX-1移植人乳腺癌等表现出突出的活性。除此之外，在试验过程中，并没有出现许多抗癌药所带来的神经毒性、肝毒性以及骨髓抑制等损害的现象。这些均表明钌类配合物具有良好的开发前景。二甲亚砜DMSO是极性分子，易穿过细胞膜；而且其S和O都是潜在的配位原子。19世纪70年代，cis-[Ru(DMSO)4Cl2]被合成和晶体结构表征，是钌配合物中用于研究抗肿瘤性质的第一个配合物[5]。[Ru(DMSO)4Cl2]的顺式和反式配合物表现出与顺铂类配合物不同的抗肿瘤活性，其中反式配合物由于对Lewis肺癌表现出抗转移活性，具有良好的水溶性、低毒性以及对某些耐顺铂的P388淋巴白血病表现出很好的活性而令人刮目相看。NAMI型配合物以[(DMSO)2H][trans-Ru(DMSO)2Cl4]为原料制得，它对肿瘤如肺癌、MCa乳腺癌的转移表现出特别的活性，而在杀死原发性肿瘤细胞方面的能力较差[6]，该配合物在1999年作为抗转移药物就已经进入一期临床。二、钌配合物抗肿瘤活性作用机理2.1还原激活按照此假设，钌（Ⅱ）配合物可以作为药物的前体，在体内被还原激活后，更迅速地与生物分子配合。肿瘤分子代谢异常...
