致畸及用药第一页，共七十八页。出生缺陷定义：先天明显的器官形态或功能异常发生率－USA:3%出生时有立即可识别大结构异常1岁时有7%的发育异常12-14%学龄儿有异常17%在18岁前有发育异常第二页，共七十八页。出生缺陷多数由非遗传情况引起约10%出生时可认识的畸形是由于致畸物引起，但只有少数能得到证实(Shepard1998)第三页，共七十八页。致畸致畸剂是指在胚胎或胎儿期可引起永久性形态或功能改变的物质。〔Shepard1998〕致畸学是研究导致发育异常的所有环境因素的科学。目前已认识的致畸物有：化学、病毒、环境、物理因素、药物第四页，共七十八页。致畸－孕期用药Pipar〔1987〕报道：Michigan9000例产前检查的孕妇中，每一例孕妇平均接受3.1％处方,是除Vitamin外的其它药物常用的有抗吐、抗酸、抗组织胺、止痛、抗微生物、降压、安宁剂、催眠剂、利尿剂，某些滥用兴奋剂第五页，共七十八页。评估致畸作用－肯定某一物质为致畸剂需达以下标准1在妊娠的关键时刻暴露，如用药，需有日期的记录2有2个高水平流行病学研究证明3临床病例：假设存在特殊的缺陷或综合征，需详细的描述第六页，共七十八页。评估致畸作用－肯定某一物质为致畸剂需达以下标准4少见的环境暴露可伴有罕见的出生缺陷，尽可能要3例5在实验已证明：致畸作用一致第七页，共七十八页。评估致畸作用－缺陷必须有特征应由遗传学家或形态学家定遗传及环境因素虽有广泛的变异，但常能产生同样的异常，例如：唇额裂常伴产前用苯妥英钠有>300种能看出的遗传因素〔Murray1995〕第八页，共七十八页。评估致畸作用－药物必通过胎盘有足够的量影响胎儿发育，或改变母－儿或胎盘的代谢，对胎儿起间接作用胎盘的转运取决于母代谢，蛋白结合及贮存，分子的大小，电流，脂溶性，此外，胎盘组织含有系列的酶如：细胞色素P-450,细胞可代谢不良物质第九页，共七十八页。评估致畸作用－药物必通过胎盘给药方式：异维甲酸治疗痤疮易通过胎盘产生严重的胎儿畸形，而药物的局部使用形式－全反维生素A酸，那么无明显的胎儿不良作用第十页，共七十八页。评估致畸作用－暴露于特殊的危险期1种植前期：从受精到种植的2周2胚胎期：2-8周3胎儿期：9周-足月前8周为胚胎病变，8周后为胎儿病变第十一页，共七十八页。种植前期合子分裂细胞分化为外、内细胞团，大量细胞受损常引起死亡，少数细胞受损可代偿，可能发育正常〔Clayton-Smith1996〕动物研究认为：外界损伤内细胞团块，可产生明显相关的个体长度或大小的减少〔Iahroccone,1987〕第十二页，共七十八页。胚胎期最关键，引起结构的异常。是器官系统重要的发育时期。例如，心脏在8周完全形成，药物此时对心脏的形成起作用，假设在孕10周内服用了致心脏畸形的药物，停药已无好处第十三页，共七十八页。胎儿期突变对功能发育重要，胎儿易受损，例如：脑在整个孕期对环境的影响如：对饮酒敏感胎儿期改变心脏血流，可引起畸形，如左心发育不良，主A狭窄〔Clark1984〕第十四页，共七十八页。FDA分类A人类对照研究证实无胎儿危险，如：多种维生素B动物实验说明无胎儿危险，但无人的研究，或在动物证实有副作用，但无人类的很好的对照研究，如青霉素C既往无适当的在动物及人的资料，或动物有对胎儿的副作用，但无人的资料第十五页，共七十八页。FDA分类D证据说明对胎儿有危险，但需权衡利弊，如卡马西平，苯妥英钠X证实胎儿危险大于其利，如异维甲酸治疗痤疮，可引起CNS，面部及心血管畸形，口服避孕药属X类，需数年后证实。第十六页，共七十八页。能看出的致畸药物ACE抑制剂酒精氨基喋呤雄性素马利兰〔白消安〕卡马西平异维甲酸锂甲硫咪唑methimazole氨甲喋呤methotrexate第十七页，共七十八页。能看出的致畸药物氯联苯〔chlorbiphenyl〕双香豆素环磷酰胺丹那唑乙底酚视黄醇类〔etretinate〕青酶胺苯妥英钠放射碘四环素丙戊酸三甲双酮〔trimethadione〕第十八页，共七十八页。酒精最强的致畸剂之一USA孕期约为1-2%饮酒1800’s酒精对胎儿的危害已认识，1900年Sullivan在医学杂志首次描述了...
