1胃癌临床治疗概况整理目录1.概况12.胃癌靶向治疗22.1.HER2靶点与曲妥珠单抗22.2VEGF靶点与相关靶向药物32.3EGFR靶点与西妥昔单抗32.5mTOR靶点与依维莫司42.3胃癌靶向治疗小结53.胃癌化疗53.1胃癌的化疗53.2胃癌化疗小结6参考文献71.概况胃癌是世界第四大常见类型的癌症（934000例新病例，占所有新发癌症病例的8．6%），是全球第二大癌症死亡原因（每年死亡人数达70万）1。而包括中国在内的亚洲地区发病率最高。根据世界卫生组织（WHO）2012年数据统计，世界上每年有一百万新发的胃癌病例，超过40%的病例就发生在中国2。目前由于筛查手段的限制，我国大部分胃癌患者2初次诊断就已经处于进展期。因此，胃癌的研究与治疗显得尤为重要。2.胃癌靶向治疗目前化疗是晚期/转移胃癌患者的主要治疗手段，但是患者的中位生存时间仍较短（8〜11个月），因此，寻找更有效的联合化疗方案是胃癌的重要研究方向。尽管胃癌的发病机制尚不完全清楚，但是通过对胃癌发生、发展、复发和转移过程中分子生物机制的研究，胃癌相关的分子靶点就产生了。目前主要研究靶点有HER2、VEGF、EGFR和C-MET等。2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代，ToGA试验是一个在胃癌的靶向治疗中具有里程碑式意义的III期临床试验，首次将患者延长至1年以上，大大提高了进展期胃癌患者生活质量3。目前已经完成胃癌靶向药物III期临床研究的药物有曲妥珠单抗、雷莫卢单抗、阿帕替尼。2.1.HER2靶点与曲妥珠单抗HER-2是目前临床意义最明确、应用最广泛的靶点。HER2属于酪氨酸激酶受体，具有酪氨酸激酶活性但缺乏特异性配体，是一种原癌基因通过17号染色体ERBB2编码4。HER2在许多组织中，包括乳腺癌、胃肠道、肾脏和心脏中表达。它通过与肿瘤细胞增殖，凋亡，粘附，迁移而导致肿瘤发生的关键驱动因素。曲妥珠单抗（trastuzumab）是针对HER-2的完全人源化单克隆抗体抗体5,美国FDA批准用于HER-2阳性乳腺癌的治疗。曲妥珠单抗为首个被推荐应用于胃癌临床的靶向治疗药物,通过结合HER2受体的胞外域，使受体裂解而产生堵塞，抑制二聚化，同时诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）而发挥作用，还可增加受体的内吞作用并通过抗血管生成而产生影响。ToGA研究3是奠定曲妥珠单抗在HER-2高表达胃癌人群治疗地位的里程碑式的研究。该研究发现，相对于XP方案（5-FU/卡培他滨+顺铂）的11.2个月，联用曲妥珠单抗后患者的OS延长到13.8个月，患者生存期首次超过了1年。尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组，化疗联合曲妥珠单抗组的mOS长达16.0个月，mPFS提高到7.6个月，客观缓解率提高到51.3%，均较单纯化疗组显著提高。曲妥珠单抗是首个在胃癌治疗中获得阳性结果的单抗，但遗憾的是，HER-2扩增在胃癌中的比例仅占10%~15%；在预后最差的弥漫性胃癌中只占2%~10%6，临床实用价值有限。另外，针对HER-1和HER-2两个靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼却未能复制曲妥珠单抗的成功7。在一项纳入HER-2阳性的晚期胃癌一线治疗的III期临床LOGIC研究中,XELOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）联合拉帕替尼后mOS为12.2个月，与单纯化疗组的10.5个月比较差异无统计学意义（P>0.05）。可见，对3于HER-2靶点及其靶向治疗的研究尚需进一步探索。2.2VEGF靶点与相关靶向药物血管内皮生长因子A(VEGF)的调节是在生理和病理条件下的多种组织新生血管形成的关键。VEGF家族成员主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D,各个成员还有许多异构体，VEGFR主要包括VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3。其中，VEGF-A与VEGFR2是调节血管生成、内皮细胞增殖和迁移等生物学行为的关键分子8。VEGF在多种肿瘤中高表达，通过与其受体结合，促进上皮细胞的存活、分化、迁移和增加血管通透性。目前进入临床应用或研究阶段的VEGF(R)抑制剂主要包括靶向VEGF的贝伐珠单抗、阿柏西普(Afilibercept)；靶向于VEGFR的大分子雷莫芦单抗(Ramucirumab)及胞内小分子TKI尼达尼布、舒尼替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、阿西替尼、阿帕替尼等。其中，在晚期胃癌中生存获益的仅有雷莫芦单抗、阿帕替尼、瑞戈非尼等药物。雷莫卢单抗(Ramucirumab)是针对VEGFR-2的大分子肿瘤血管生成抑制剂，以优先审评产品已获得美国食品...
