MODY识别及其诊疗翁建平内分泌与代谢病学科中山大学附属第三医院中山大学糖尿病研究所广东省糖尿病防治重点实验室广东省糖尿病防治研究中心2014年9月12日新疆1型糖尿病2型糖尿病超过90%属于2型糖尿病糖尿病的分型特殊类型糖尿病妊娠糖尿病单基因糖尿病特点•由单一基因缺陷所引起，是病因最明确的糖尿病•病种繁多、涉及的组织器官多•发病率低•致残和致死率高•临床诊疗困难、复杂，确诊率低丰富了胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的机制上的认识延展了胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗发生的上游机制的认识促进分型的发展班廷科学成就奖73rdScientificSessions(2013)Dr.GraemeBellInsulinisnotacurefordiabetes,itisatreatment.Genetics,also,isnotacurefordiabetes,butcanleadtobettertreatment.单基因糖尿病研究的意义单基因糖尿病的诊断细胞遗传水平分子遗传水平临床水平表型诊断染色体诊断基因诊断单基因糖尿病细胞功能遗传缺陷►青少年发病的成年型糖尿病（MODY）►新生儿糖尿病►线粒体糖尿病胰岛素作用遗传缺陷（严重胰岛素抵抗综合征）其他特殊类型糖尿病（对于临床上无法确诊为1型糖尿病或2型糖尿病，临床医生考虑为特殊类型糖尿病的）青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-onsetDiabetesoftheYoung,MODY）历史►1928年有明显遗传倾向年轻起病的家族性糖尿病►1974年提出常染色体显性遗传为特征的糖尿病►1975年开始引用MODY术语►1991年染色体20q21存在MODY致病基因►1992年MODY2突变基因位于染色体7p►1996年确定MODY3致病基因HNF1A确定MODY1致病基因HNF4A发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征分子病因明确，糖尿病分类属于特殊类型糖尿病目前公认的6个MODY的责任基因MODY亚型MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6责任基因HNF-4αGCKHNF-1αIPF-1HNF-1βNeuroD1MODY分型FroguelP,etal.NEnglJMed.1993;328:687-702.YamagataK,etal.Nature.1996;384:458-460.YamagataK,etal.Nature.1996;384:455-458.StoffersDA,etal.Nat.Genet.1997;17:138-139.HorikawaY,etal.Nat.Genet.1997;17:384-385.MaleckiMT,etal.Nat.Genet.1999;23:323-328.与胰岛/胰腺发育和功能维持相关转录因子胰岛素分泌的代谢信号分子共同病理生理特点：胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷MODY的临床特点常染色体显性遗传发病早非胰岛素依赖其他：细胞功能障碍、非肥胖体型具备前三项即可明确MODY的临床诊断常染色体显性遗传模式•主要的孟德尔遗传方式之一•致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病a代表致病等位基因A代表正常等位基因AA正常纯合体Aa杂合体aa致病纯合体等位基因基因型表型正常个体患者患者典型常染色体遗传系谱特点•患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体•患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等•患者的每个子女都有1/2的发病风险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现•双亲无病时，子女一般不患病•致病基因：肝细胞核因子4α（HNF-4α）•染色体位置：20q12•外显子：13个•基因表达：肝脏、胰腺MODY1HNF-4α靶基因和生理作用•调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列[1]•调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等[2]•调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ11[3]•参与胚胎发育[4]•对IPF-1、HNF-1α、HNF-1β均有调控作用[5]1.GeneDev,2000,14:464-4742.PNAS,1997,94:13209-132143.JCI,2005,115:1006-10154.GeneDev,21994,8:2466-24775.Diabetes1997,46:1652-1657HNF-4α基因突变种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.Diabetes.1999,48:1459-1465•DNA结合障碍：基因突变引起HNF-4α不能与靶基因结合•转录活性降低突变的分子机制：MODY1临床表型和治疗起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病β细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低1~4%/年）胰腺外表现：低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛素治疗Joslin糖尿病学（第十...
