第四节血管紧张素转化酶抑制第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素剂及血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAntiotensinIIReceptorAntagonists主要学习内容主要学习内容一、ACE抑制剂–卡托普利二、AngⅡ拮抗剂–氯沙坦血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂–可以抑制AngⅡ的生成–减少缓激肽的失活–抗高血压药物合理药物设计的范例血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACACEE））关键酶–体内调节血压的肾素-血管紧张素系统血管紧张素血管紧张素IIII导致血压上升–强烈的收缩外周小动脉的作用–促进醛固酮的合成和分泌·重吸收Na+和水·增加了血容量血管紧张素血管紧张素IIII最强的升压活性物质–升压效力比NA强40～50倍–0.1ppm仍有收缩血管作用ACEACE即缓激肽酶即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面–血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化ACE对血压的调节作用卡托普利卡托普利巯甲丙脯酸开博通结构与命名结构与命名1-[(2S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）]-L-脯氨酸结构特点二肽两个手性碳(S，S)发现—替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒–分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯–可抑制ACE–替普罗肽口服无效羧肽酶抑制剂研究羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：–活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂琥珀酰脯氨酸琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸–对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱二肽结构二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系具有高抑制活性都是–模拟C末端的二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍巯基的作用巯基的作用推断–该酶有Zn2+–用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸–对ACE的抑制活性又增大1000倍发现—卡托普利发现—卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）–活性超过替普罗肽CaptoprilCaptopril与与ACEACE的作用的作用药物的作用药物的作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌–影响钠离子的重吸收–降低血容量的作用不良反应不良反应皮皮皮皮皮皮皮皮皮皮皮皮皮皮皮皮皮皮皮皮与结构中的巯基有关构效关系构效关系ACE对血压的调节作用二、血管紧张素二、血管紧张素IIII受体拮抗受体拮抗剂剂直接作用于AngⅡ氯沙坦氯沙坦洛沙坦LosartanNNClOHNHNNN结构与命名结构与命名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇NNClOHNHNNN125411'2'15发现—沙拉新发现—沙拉新开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）–对受体选择性差–有部分激动作用发现发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体–作用很弱–有较好的选择性NNClO-ONO2Na+NNClO-OClNa+发现—结构改造发现—结构改造找到可以口服，高活性的药物LosartanNNClO-ONO2Na+NNClOHNHNNN新药设计新药设计皮皮皮皮皮皮皮皮先导化合物的优化NNClO-ONO2Na+NNClOHNHNNNLeaddiscoveryLeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.LeadoptimizationLeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.作用作用第一个上市的AngⅡ拮抗剂–疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用构效关系构效关系评价评价直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用–与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同主要学习内容主要学习内容重点药物–卡托普利–氯沙坦ACE抑制剂AngⅡ拮抗剂NNClOHNHNNNNHOOOHSH
