第八章生化遗传病第八章生化遗传病分子病:由于蛋白质分子结构或合成量异常所引起的疾病第一节血红蛋白病一.正常Hb的分子结构及其遗传控制血红蛋白(Hemoglobin—Hb)1.Hb的分子结构结合蛋白:血红素+珠蛋白(Heme)(globin)一条肽链+一分子血红素→Hb单体4个Hb单体→球形四聚体(Hb)图:Hb的结构图:Hb的四聚体结构2.Hb种类珠蛋白链(6种):、、、、、分两大类:链(类链):、----141个氨基酸组成β链(类β链):、、、(G、A)-----146个氨基酸组成Hb类型:成人Hb:HbA2297~98%HbA2222~3%HbF<1%胎儿Hb:HbF22胚胎Hb:HbGowerⅠ22(妊娠12周内)HbGowerⅡ22HbPortland223.人类珠蛋白基因结构和表达类珠蛋白基因簇类珠蛋白基因簇两类•类珠蛋白基因簇:16p122121基因有两个:1、2每个正常个体:212112/12•类珠蛋白基因簇:11p122GA14.Hb的发育演变与遗传控制2121GA1成人Hb珠蛋白链GowerⅠHb22基因2222222222GowerⅡPortlandFA2A转录翻译Hb类型胚胎Hb胎儿HbHb发育演变与遗传控制的特点⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ同时或稍后合成和→GowerⅡ、Portland⑵12周时和逐渐消失,链迅速增加,开始合成,HbF为主。⑶妊娠末期和出生不久,链迅速降低,链迅速增加,HbA为主。二.Hb病的分子遗传学Hb病的分类•异常Hb病:基因异常导致珠蛋白肽链结构和功能异常•地中海贫血:基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成量异常(一)异常Hb病1.类型(1)镰状细胞贫血:AR6GAA(谷氨酸)→GUA(缬氨酸)临床症状:(HbsHbs)严重的慢性溶血性贫血患者多在成年期死亡(2)不稳定血红蛋白病AD形成珠蛋白小体,发生溶血服用磺胺类药物或感染HbBristol:β67缬氨酸天冬氨酸(3)血红蛋白M病组氨酸置换,高铁状态,丧失与氧结合的能力紫绀、继发性红细胞增多ADHbBoston:α58组氨酸酪氨酸(4)氧亲和力改变的异常Hb病珠蛋白基因突变氨基酸置换Hb亲和力增高红细胞增多症Hb亲和力降低紫绀2.异常血红蛋白的分子基础(1)错义突变(90%)——镰形细胞贫血症(HbS)(2)终止密码突变:终止密码→编码氨基酸的密码子例:HbConstantSpring--141CGUUAA→--CGUCAAGCU---UAA173精—终止精—谷胺—丙----终止(3)无义突变:编码氨基酸的密码子→终止密码例:HbMckees-Rock144AAGUAUCACUAA→144AAGUAACAC赖—酪—组—终止赖—终止(4)移码突变:肽链基因中增加或减少一个或几个碱基对例:HbWayne137ACCUCCAAAUACCGUUAA142苏—丝—赖—酪—精↓缺失C137ACCUCAAAUACCGUU---CGGUAG147苏—丝—冬胺—苏—缬-------精(5)密码子的缺失和插入:肽链基因中增加或减少一或多个密码子例;HbGumHiu90↓9195↓969889AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG-----丝—谷—亮---组--半胱-门冬---赖—亮—组—缬—↓缺失5个密码子8990969798AGUGAGCUGCACGUG----丝—谷—亮—组—缬----(6)融合基因:减数分裂时同源染色体的δ和β基因产生错误配对和不等交换,导致形成由两种不同的肽链联接而成的异常Hb肽链。例:HbLeporeGA不等交换GAGAGA融合基因GAHbLepore(二)地中海贫血(地贫)(Thalassemia-Thal)分类:地中海贫血:链合成不足或缺陷地中海贫血:链合成不足或缺陷特点:HbA↓都表现为低色素性贫血1.地中海贫血(地贫)正常人:AA(/)⑴地贫的类型:纯合子杂合子o地贫(地1)+地贫(地2)+++A–/––/oooA––/––––/⑵地贫的临床分类:①HbBart’胎儿水肿综合症为o地贫纯合子o/o(––/––)临床表现:胎儿水肿,死胎或新生儿死亡P♀––/×♂––/╱╲╱╲配子––––╲╱––/––1/4②HbH病为双重杂合子o/+(--/-)临床表现:中度贫血,脾大。...