鼻用皮质类固醇的临床选择VIP专享VIP免费

CHINARCHOTOLARYNGOLHEADNECKSURG/February2008,Vol.15,No.2113中国耳鼻咽喉头颈外科/2008年2月,第15卷,第2期鼻用皮质类固醇的临床选择张罗，韩德民（首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，耳鼻咽喉头颈科学教育部重点实验室（首都医科大学），北京市耳鼻咽喉科研究所变应性鼻炎诊疗中心，北京100730）[摘要]鼻用皮质类固醇是治疗鼻部炎症的常用药物。本文系统介绍了药物的代谢过程、化学结构、分子作用机制，对比了不同药物的药理学指标和临床应用指标，1948年美国医师Hench和化学家Kendall合成可的松和促肾上腺皮质激素，并将其用于治疗风湿性关节炎。在此后不到1年的时间内，美国医师Boardley就将其用于治疗哮喘[1]。全身应用皮质类固醇在取得临床疗效的同时常出现严重副作用。鼻腔应用尽管也可取得临床疗效，但地塞米松等早期的皮质类固醇由于肝脏首过代谢率低等原因，可对下丘脑-垂体-肾上腺轴产生抑制作用，从而限制了局部药物的广泛应用。1972年Brown等报道应用二丙酸倍氯米松（beclomethasonedipropionate，BDP）治疗哮喘，1973年丹麦医师Mygind[2，3]报道应用BDP治疗变应性鼻炎，未发现明显的全身性副作用，开创了鼻用皮质类固醇广泛应用的历史，至今已有35年。鼻用皮质类固醇是目前治疗变应性鼻炎最有效的药物[4，5]，也可用于常年性非变应性鼻炎和鼻息肉等其他鼻黏膜炎症的药物治疗[6]，因而成为鼻部抗炎治疗的核心药物之一。除至今仍在100多个国家使用的BDP外，常用的鼻用皮质类固醇还包括布地奈德（budesonide，BUD）、曲安奈德（triamcinoloneacetonide，TAA）和氟尼缩松（flunisolide，FLU）以及较新进入临床应用的丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate，FP）和糠酸莫米松（mometasonefuroate，MF）等。鼻用皮质类固醇经前鼻孔喷入鼻腔后，约30%药物停留在鼻腔黏膜发挥药理学作用，其余约70%在鼻腔黏液纤毛传输系统的作用下，被运送至鼻咽部，随吞咽动作进入胃肠道，经吸收后通过肝脏代谢。皮质类固醇的安全性与其药理学指标密切相关，特别是药物的全身生物利用度（systemicbioavailability）、肝脏首过代谢率、脂溶性（lipophilicity）继续教育园地1代谢过程第一作者简介及通讯：张罗，男，北京人，医学博士，主任医师，主要从事鼻科临床和相关基础研究。Email：luozhang@trhos.com通讯作者：韩德民（Email：Handm@trhos.com）以及与糖皮质激素受体（glucocorticoidreceptor，GR）亲和力等。鼻用皮质类固醇产生全身性副作用的原因是由于保持一定效价强度的皮质类固醇进入全身血液循环，对全身器官的生理功能产生影响，其主要的评价指标是药物的全身生物利用度，即鼻腔应用的药物经各种途径进入全身血液循环所占的百分比。决定药物全身生物利用度的主要因素有两个：①肝脏首过代谢率，药物经过肝脏首过代谢灭活占全部药物的比率，肝脏首过代谢（灭活）率越高的药物，其全身生物利用度越低，药物发生全身性副作用的可能性也越小。在肝脏首过代谢率相差不大的情况下，药物经鼻腔吸收的量就显得尤为重要；②经鼻腔黏膜吸收，逃避了肝脏代谢灭活而进入全身血液循环的药物[7]。鼻腔黏膜对皮质类固醇的吸收是药物发挥抗炎作用的前提条件，同时经鼻黏膜吸收进入全身血液循环的药物可能导致全身性副作用，因此，皮质类固醇具备“双刃剑”的临床意义[8]。皮质类固醇分子是脂溶性的，可穿过靶细胞膜进入细胞浆，与其中的GR结合而发挥其药理学作用。脂溶性高的药物，更容易被鼻腔黏膜吸收，在局部停留时间更长[7，9]。未与皮质类固醇分子结合的GR处于非活化状态，与分子量约为300kD的蛋白复合体相结合，后者主要由2个分子量为90kD的热休克蛋白（90kDheatshockprotein，HSP90）和1个分子量为59kD的亲免素（immunophilin）蛋白组成。HSP90阻止非活化GR向细胞核内移动。当皮质类固醇分子与GR结合后，HSP90即与皮质类固醇-受体复合物分离，暴露GR上的2个核定位信号，激活皮质类固醇-受体复合体快速移入细胞核而与DNA序列结合[4，10，11]（图1）。鼻黏膜的慢性炎症反应中有大量炎性反应蛋白表达，后者由活化蛋白1（activatorprotein-1，AP-1）和核因子κB（nuclearfactork...