腺苷和睡眠觉醒调节VIP免费

腺苷和睡眠觉醒调节曲卫敏1,3,孙宇1,许奇2,黄志力1,2,31.复旦大学上海医学院药理学系，上海200032；2.复旦大学医学神经生物学国家重点实验室，上海200032；3.复旦大学脑科学研究院，上海200032收稿日期：2010-10-09；接受日期：2010-11-29基金项目：国家自然科学基金项目(30625021，30821002，30970955，31070957)，国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09303-006)，上海市科委基金项目(09PJ1401800，09JC1402500，10XD1400400，10441901600)和上海市重点学科建设项目(B119)通讯作者：曲卫敏，电话：(021)54237043，E-mail：quweimin@fudan.edu.cn摘要：腺苷作为神经调质，调节多种神经生物学功能。随觉醒时间延长，动物脑内腺苷水平逐渐增高，在睡眠期显著降低。因此，腺苷被认为是调节睡眠的内稳态因子之一。腺苷受体（receptor，R）有A1R、A2AR、A2BR和A3R四种亚型，其中A1R和A2AR与诱导睡眠相关。激活A1R可抑制促觉醒神经元诱导睡眠，也可抑制促眠神经元导致觉醒，其作用存在脑区依赖性。A2AR介导内源性前列素D2的促眠作用，A2AR激动剂具有最强的促眠效应，阻断A2AR引起觉醒，在睡眠觉醒调节中扮演重要角色。本文综述腺苷调节睡眠和觉醒的研究进展，讨论腺苷受体激动剂和拮抗剂在睡眠疾病治疗中的潜在价值及存在问题。关键词：腺苷；前列腺素D2；受体；睡眠；觉醒中图分类号：Q42，R3引言人生的三分之一在睡眠中度过。人为什么要睡眠？睡眠觉醒是如何调节的？目前均是不解之谜。为揭示睡眠调节机制，20世纪初，法国生理学家Piéron[1]和日本生理学家石森国臣等[2]几乎同时做了一个非常类似的实验，将剥夺睡眠150～293h后的狗脑脊液注射到正常狗的脑室，随即这些动物都发生了睡眠，首次提出了催眠素（hypnotoxin）的概念。虽然当时无法对催眠物质进行定性，但他们的实验肯定了睡眠物质的存在。大量研究提示：腺苷、前列腺素（prostaglandin，PG）D2、细胞因子等20多种内源性物质可促进睡眠，其中腺苷和PGD2的促睡眠作用最强。本文综述腺苷的代谢途径、腺苷受体的中枢分布、腺苷A1和A2A受体（receptor，R）在睡眠觉醒调节中的作用及机制，重点讨论神经化学、药理学和基因敲除小鼠等研究手段在此领域的研究进展。腺苷的生成和代谢腺苷是由腺嘌呤的N-9与D-核糖的C-1，通过β-N9-糖苷键构成的核苷。腺苷形成于www.cjb.org.cn综述/MiniReview生物物理学报2011年1月第27卷第1期:ACTABIOPHYSICASINICAVol.27No.1Jan.2011:5-175-175ACTABIOPHYSICASINICA｜Vol.27No.1｜Jan.2011综述/MiniReview生物物理学报2011年第27卷第1期胞内或者细胞膜表面，主要来自于胞内外核苷酸的分解[3]。在胞内，三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）经5'-核酸磷酸酶等作用生成腺苷，在胞内外浓度梯度差驱动下，通过双向核苷转运体转运到胞外。胞内已有两种5'-核酸磷酸酶被克隆，包括核苷酸酶(cN)-Ⅰ〔将腺苷酸（adenosinemonophosphate，AMP）分解为腺苷〕和核苷酸酶(cN)-Ⅱ（将5'-肌苷一磷酸和鸟苷酸分解为肌苷和鸟苷）。胞外腺苷的生成主要由细胞释放的ATP等腺嘌呤核苷酸经胞外核酸磷酸酶途径代谢产生[4]（图1）。另外，胞外-核酸磷酸酶可以直接代谢ATP产生腺苷，在生理条件下，主要由胞外-5'-核酸磷酸酶介导[5]。腺苷也能由腺苷-3',5'-环化一磷酸（3'-5'-cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）代谢产生，或通过G蛋白偶联受体和磷酸二酯酶的后续作用转化为AMP后代谢生成，或通过羟苯磺丙胺敏感转运体出胞后在胞外酶的作用下产生[6,7]。然而，通过磷酸二酯酶将cAMP转化为AMP的过程缓慢。随着cAMP有效浓度的增加会使腺苷受体活化受限[8]。腺苷另一个重要来源是通过胞内的S-腺苷同型半胱氨酸水解作用产生[9]，但这种方式不是脑内腺苷产生的主要途径[10]。简而言之，6www.cjb.org.cn｜ACTABIOPHYSICASINICA曲卫敏等：腺苷和睡眠觉醒调节综述/MiniReview中枢神经系统胞外腺苷的产生主要通过两种机制：1）胞内腺苷浓度增加后，通过核苷转运体转运至胞外[13]；2）胞外核酸磷酸酶分解ATP。ATP属于典型的神经递质[14]。腺苷不能聚集在突触囊泡，不像经典的神经递质那样储存和释放，但可以通过核苷转运体从...