第六章胆碱能受体作用药胆碱能受体•能与乙酰胆碱结合的受体ONO乙酰胆碱胆碱能受体的分类•M-胆碱受体•N-胆碱受体M-胆碱受体•毒蕈碱型胆碱受体–对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感ON+HOMuscarineN-胆碱受体•烟碱型胆碱受体–对烟碱（Nicotine）比较敏感NNNicotine乙酰胆碱受体分类图乙酰胆碱受体M-受体N-受体N1-受体N2-受体M1-受体M2-受体M3-受体受体亚型M3-受体M3-受体胆碱能受体的分布与功能M1受体•主要分布在大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体•激动时可使传递神经元的兴奋冲动增强、促进消化腺体和汗腺的分泌•激动剂—抗老年痴呆药、改善记忆药•拮抗剂—抗溃疡药M2-受体•主要分布在中枢神经较低脑区和心脏等周围效应器上•激动时心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢•激动剂—心血管药和抗心率失常药•拮抗剂—抗心率失常药M3-受体•主要分布在腺体和血管、消化道、泌尿道、呼吸道及眼部等平滑肌•激动时血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱及呼吸道平滑肌收缩、括约肌松弛•激动剂—治疗血管痉挛、手术后腹气涨和尿储溜•拮抗剂—治疗慢性阻塞性呼吸道疾病和尿失禁M4-受体•主要分布在腺体和平滑肌•激动时抑制钙通道•缺乏特异性配基M5-受体•主要分布在大脑•孤儿受体•缺乏特异性配基N1-受体•主要分布在神经节N2-受体•主要分布在神经、骨骼肌接头激动剂•抗老年痴呆药拮抗剂•N1-受体—抗高血压药•N2-受体—肌肉松驰剂药物分类•拟胆碱药•抗胆碱药完全拟胆碱药M-受体激动剂胆碱酯酶抑制剂季胺类天然抗胆碱药合成抗胆碱药叔胺类胆碱受体激动剂取代苯乙酸酯类二环丙醇胺类第一节拟胆碱药CholinergicDrugs胆碱受体激动剂•乙酰胆碱的靶点是胆碱受体–包括M-受体和N-受体•产生M样作用及N样作用ONO氯贝胆碱BethanecholChlorideONH2ON+.Cl-结构和化学名•(±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵•2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchlorideONH2ON+.Cl-作用特点•M胆碱受体激动剂–对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高–对心血管系统的作用几乎无影响•作用较乙酰胆碱长–不易被胆碱酯酶水解临床用途•手术后腹气胀•尿潴留•其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常同类药物N+ONH2OCl-卡巴胆碱ONNO毛果芸香碱OHON毒蕈碱NOO醋克利定乙酰胆碱酯酶抑制剂•抑制乙酰胆碱酯酶的水解活性，相对延长并增强乙酰胆碱作用间接拟胆碱药用于治疗—重症肌无力—青光眼新近开发用于抗老年性痴呆乙酰胆碱与酯酶结合图Àë×Ó½áºÏλµãõ¥½áºÏλµã+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-õ¥½áºÏλµãÀë×Ó½áºÏλµã胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程AChESerOHN+OHOOSerAChEN+OON+OHOSerAChEO++AChESerOH+OOHAB胆碱乙酰胆碱酯酶的复能•乙酰胆碱酯酶处于酰化态而无活性•乙酰化酶可迅速被水解而重新恢复OSerAChEO可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•酰化酶仍可水解使酶复能•临床使用的抗胆碱酯酶药OSerAChEOAChESerOH+OOHB不可逆胆碱酯酶抑制剂•酰化酶水解过程非常缓慢•在较长时间内酶全部抑制–有机磷毒剂•使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高•引起支气管剧烈收缩，继之产生惊厥•最终导致死亡•多用作杀虫剂和化学武器化学武器•塔崩NPOOCNPOOFPOOF沙林梭曼乙酰胆碱酯酶复能药碘解磷定•碘解磷定等解毒药在体内能与磷酰化胆碱酯酶中的磷酰基结合而将其中胆碱酯酶游离，恢复其水解乙酰胆碱的活性，故称为胆碱酯酶复活剂溴新斯的明NeostigmineBromideONN+OBr-结构和化学名•溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵•3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromideONN+OBr-作用特点•药物和酶的结合-形成二甲氨基甲酰化酶而失活-导致体内大量乙酰胆碱的聚积-相对延长并增强乙酰胆碱作用HON+CN+ONO+AChE-Ser-OH+H2OAChE-Ser-OH+.Br-.Br-SerOONAChEOHON临床用途•腹气胀的缓解•重症肌无力•尿潴留•肌松剂过量新型抗胆碱酯酶药的开发•可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂——在一定时间内占据酶的活性部位，使之失去催化乙酰胆碱水解活性•非经典的抗胆碱酯酶药筛选——对中枢乙酰胆碱酯酶特异性较高•治疗和减...
