心衰时心脏的代谢特点—阜外医院张健VIP免费

心衰时心脏的代谢特点暨代谢药物的临床应用阜外心血管病医院心力衰竭监护病房张健心力衰竭的流行特点•过去40年中，随着血压、血脂和多种危险因素的控制，冠心病治疗水平的提高，心血管病的患病率、AMI的死亡率显著下降•然而，心血管病仍然是发达国家的首要死因，主要归因于心力衰竭的患病率和死亡率增加•心力衰竭的流行病学表现出：1.患病率高2.致残致死率高3.医疗花费巨大心力衰竭的治疗进展和困惑•洋地黄200多年改善症状•利尿剂半个多世纪改善症状•血管活性药物40年改善症状•ACEI、-B和醛固酮受体抑制剂拮抗过度兴奋的神经内分泌系统，改善症状；长期应用逆转重塑、提高生活质量、延长生命然而，多数患者仍将走向终末期心衰，如何进一步提高和延缓病情发展？是否我们忽视了什么？ewthingsinlifearemoreirritatingthanfailingtorecognizetheobvious.Acaseinpointisenergysubstratemetabolismasapotentialtargetofpharmacologicalagentsforimprovingfunctionofthefailingheart.Thecomplexitiesofhemodynamics,coronaryflow,andcardiacstructureobscurethesimplefactthattheheartisanefficientconverterofenergy.没有什么比忽略显而易见的事物更让人恼火的,比如能量底物代谢,后者早应作为改善衰竭心脏心功能的潜在药物治疗靶点。血流动力学、冠脉血流以及心脏结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事实,即心脏是个高效的能量转换器Circulation.2004;110:894-896—HeinrichTaegtmeyer教授F被忽视的“能量饥饿”Braunwald’sHeartDisease,8thedition,P558左室重构进行性扩张凋亡坏死心肌牵拉适应不良性肥厚生长因子细胞外基质变性ATP合成减少能耗增加能量饥饿Braunwald心脏病学第八版心脏的能量代谢•心脏耗能居全身器官之首，平均10-15秒整个心脏的ATP库会更新一次，心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为机械能•脂肪酸供能60%-90%，为最优底物，葡萄糖为次选底物，提供10%-40%的能量•正常能量代谢三步骤心肌细胞氧化代谢能量底物产生ATP；ATP储存；ATP的利用。CPT-I心脏的正常代谢过程生命周期中的心脏代谢1.在子宫内，胎儿心脏依赖于碳水化合物作为底物产生ATP(Fisher1984)2.随着心脏的成熟，循环脂肪酸成为主要的产生能量的底物(Lopaschuketal.1994)3.在饥饿或糖尿病时，心脏的产能则更加依赖脂肪酸(Belkeetal.2000,Mazumderetal.2004)4.缺氧或衰竭的心脏则主要依赖于碳水化合物，特别是葡萄糖(Allardetal.1997,Bargeretal.1999,Tian2003)5.心脏代谢中不仅能利用葡萄糖和脂肪酸作为底物，它还能够利用酮、乳酸和内源性物质(如：糖原和甘油三酯)作为底物衰竭心肌的代谢重塑-1•概念：指心力衰竭时，心肌糖类、脂肪代谢紊乱，引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象1.心脏底物利用的转变衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP的比例相对增加，脂肪酸氧化代谢比例下降，呈现出胚胎能量代谢的特点①可能与成年型基因葡萄糖转运子-4(GLUT-4)转录下调有关②心衰时CPT-1的表达下调，活性下降，病变心肌利用脂肪酸氧化的机能下降衰竭心肌的代谢重塑-22.线粒体功能障碍：心力衰竭时，心肌亚细胞结构的重塑，线粒体功能障碍，可能由于RAAS、NS系统持续过度激活，氧化应激增强等因素导致①衰竭心肌中线粒体最大耗氧率显著降低，ATP酶活性降低约20%-30%，ATP产生和储备减少，利用障碍②ROS增加，加重了线粒体的功能障碍，氧自由基增加诱发了心肌细胞凋亡③ROS激活MMP，进一步导致心肌细胞肥大、凋亡和间质纤维化衰竭心肌的代谢重塑-3•心肌高能磷酸盐的改变研究表明，衰竭心肌中肌酸转运体功能下调，导致心肌组织中总计算和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物减少•缺血性心肌的代谢改变①中重度缺血导致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧化增强，游离脂肪酸堆积、细胞内中毒②迅速短期缺血导致线粒体缺氧，细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解，③慢性长期缺氧细胞内酸中毒加重，乳酸、ATP、肌酸磷酸下降，线粒体功能抑制，导致细胞死亡心力衰竭是一种慢性代谢病？底物利用障碍、能量物质缺乏将促进心肌重塑，促进慢性心衰的进展心力衰竭治疗的新靶点•拮抗...