关于一般药理、急性毒性和长期毒性研究非临床研究评价之王庆利国家药品审评中心2011.03.19几个概念一般药理学研究急性毒性研究长期毒性研究内容提要•主要药效学PrimaryPharmacodynamics期望的与治疗目的相关的效应和作用机制•次要药效学SecondaryPharmacodynamics非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制•安全药理学SafetyPharmacology治疗范围内或以上，潜在的对生理功能的不良影响•一般药理学GeneralPharmacology主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究包括次要药效学和安全药理学几个概念•一般毒理GeneralToxicologyo安全药理学o单次给药毒性o重复给药毒性o等•特殊毒理SpecialToxicology“三致”致癌致畸致突变o遗传毒性（致突变）o生殖毒性（致畸）o致癌性几个概念•临床前研究PreclinicalStudyoPreclinicalEfficacyStudyoPreclinicalSafetyStudy•非临床研究NonclinicalStudyoNonclinicalEfficacyStudyoNonclinicalSafetyStudy•前临床研究（×）几个概念•一般药理学指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括安全药理学和次要药效学研究。•安全药理学主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。一般药理学•安全药理学概念最早出现于1997年ICHM3指导原则和S6指导原则，重点发现新药的不良反应，为新药进入临床或上市提供参考•而一般药理学出现较早，如1991日本厚生劳动省制定一般药理学研究指南，侧重于发现新药对器官功能不能预测的作用和其他药理学作用一般药理学•2001年的ICH制订安全药理学指导原则，即S7ASafetyPharmacologyStudiesforHumanPharmaceuticals，重视了对药物的安全性评价与临床的相关意义•当前，在新药研究领域，一般药理学的概念逐渐淡出，被安全药理学替代。当前的内容实质基本一致一般药理学•我国在制定指导原则时考虑了上述历史和现状•与《注册管理办法》等法规保持一致，并符合传统习惯•与国际接轨中外结合：一般药理学（SafetyPharmacology)属于安全性研究范畴，需要遵循GLP规范一般药理学一般药理学试验SafetyPharmacologyStudy王庆利胡晓敏药审中心药理毒理学部•研究目的通过一般药理学的研究，确定药物非期望药效的性质，它可能关系到人的安全性；评价药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不良药物作用和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的不良药物作用机制。一般药理学•意义与药效、毒理作用的关系-药物临床前研究是一个系统工程，为长毒试验设计指标提供参考一般药理学属于广泛的药理作用和安全性试验的范围，与药效、毒理研究密切相关有助于了解新药药理作用的机制有利于新的药理作用的发现一般药理学•试验材料在体试验o常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等o动物选择应与试验方法相匹配体外试验o离体器官及组织、细胞、受体等一般药理学•试验材料实验动物排除了猫建议用清醒动物o麻醉状态下，心率、血压、体温等逐渐降低o麻醉药物影响心血管系统，如戊巴比妥钠，深度麻醉可见QT间期延长o计算QTCo举例：XX脂质体，显著延长麻醉犬QT间期一般药理学•受试物口服制剂：一般用原料外用药物和注射剂：一般用制剂受试物尽量与药效学或毒理学研究的一致受试物与临床样品相关性：工艺、处方等一般药理学•样本量分组及每组动物数的设定，应以能科学合理地解释所获得的试验结果，恰当地反映有生物学意义的作用，并符合统计学要求为原则小动物每组一般不少于10只，大动物每组一般不少于6只一般药理学•剂量在体试验o观察不良反应的剂量—反应关系，时效关系o剂量包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围o如果研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量为相似给药途径和给药时间的其它毒理试验中产生中等强度不良反应的剂量体外试验o确定受试物的浓度—效应关系一般药理学•对照溶媒和/或辅料o吐温（犬）、乳糖等阳性对照药化药o1.3类：光学异构体，消旋体及另外对映体o2类：...
