仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究谭海松PhDNov27,2011主要内容仿制药的GMP要求仿制药分析方法的验证仿制药稳定性的研究FDA官员来制药公司检查时的留言我们并不期望在检查过程中所有事情都是完美无缺的,但是我们的确希望所检查到的东西全在你们的有效控制之中.药检局对仿制药的要求仿制药品系指仿制国家已批准正式生产并收载于国家药品标准的品种.仿制药与被仿制药应具有相同的剂型,剂量,质量,用途,用法,效果和安全度.仿制药的质量控制药品测试分析方法分析方法验证科学性(理论正确)药品质量可靠性(避免人为和仪器误差)准确性(正确反映真实值)分析方法验证的前提:GMP标准标准物和试剂仪器操作人员分析方法验证标准作业程序(SOP)实验室……标准物和试剂的SOP要求包装上注明生产厂家,批号和有效期如生产厂家没有提供有效期,SOP要规定有效期实验记录要有所用到的标准物和试剂的生产厂家,批号和有效期分析仪器的SOP要求所有分析仪器都要有使用记录分析仪器在使用前要用标准物校准分析仪器每半年进行一次仪器校准HPLC在使用前用标准物校准举例溶剂空白定量限或分离效率检查标准物溶液-1(注射3次)标准物溶液-2(注射3次)样品溶液(每隔10个样品注射标准物溶液-1,2)..标准物溶液-1标准物溶液-2定量限或分离效率检查溶剂空白实验室的SOP要求所有仪器都要有校准日期或相应的注释所有样品和溶液都要有批号,有效期和来源实验室中的工作人员要有必要的安全防护实验室要保持整洁工作人员的SOP要求每个工作人员都要有相关SOP的培训记录工作人员每年至少参加一次GMP培训主要内容仿制药的GMP要求仿制药分析方法的验证仿制药稳定性的研究仿制药的研发过程找到原料药稳定性的研究专利保护将失效或专利挑战生物等效性临床试验简化新药(ANDA)申请分析方法的研究和验证配方和生产工艺的研究成品药片分析样品的制备实例把10片药品放于500毫升容量瓶中,加入400毫升溶剂,以200rpm摇30分钟,然后加入溶剂到刻度.摇匀后,以8,000rpm高速离心10分钟,取上清液用高压液相色谱(HPLC)进行分析.分析方法的验证API全部溶于溶剂HPLC正确分析出样品溶液的浓度分析结果的可靠性分析方法验证的内容API全部溶于溶剂准确度,精密度正确分析出样品溶液的浓度专属性,线性,范围,检测限,定量限分析结果可靠性耐用性,精密度分析方法验证内容专属性线性准确度精密度范围检测限,定量限耐用性样品溶液稳定性分析方法验证-专属性专属性的定义在其它成分可能存在下,分析方法能够正确检测出被分析物的特性.专属性的测定举例:高压液相色谱高压液相色谱的系统适用性色谱峰的容量因子:1=1.5色谱峰的拖尾系数:T<2.0主要成分色谱峰纯度:>=99.9%(LC/MS,DAD,UV)高压液相色谱的系统适用性色谱峰的容量因子:k=t/tM-1色谱峰分辨率:R=2(t2-t1)/(W1+W2)高压液相色谱的系统适用性色谱峰的拖尾系数:T=W0.05/(2f)高压液相色谱的系统适用性色谱峰分辨率:2.0色谱峰的拖尾系数:1.0AU0.0000.0050.0100.0150.0200.0250.0300.0350.0400.0450.0500.0550.060Minutes8.509.009.5010.0010.5011.0011.5012.0012.5013.0013.5014.00Peak1-11.655Peak2-11.923分析方法验证-线性线性的定义在测定范围内,检测结果与被分析物浓度呈线性关系的程度.线性的测定在被分析物浓度20%-150%内,至少测5个浓度.例如20%,80%,100%,120%,150%最小二乘法线性回归,R>=0.999线性举例-HPLCLinearityy=31253x-185.39R2=10100000200000300000400000500000600000700000800000900000051015202530Conc.(ug/mL)PeakAreaPeakAreaLinear(PeakArea)线性举例-HPLCWaters269002000000400000060000008000000100000000510152025Inj.VolumePeakAreaAgilent1100withUV/VIS010000002000000300000040000005000000010203040Inj.VolumePeakArea分析方法验证-准确度准确度的定义测定结果与真实值之间的接近程度.向制剂中加入已知量的被测物进行回收率测定来验证.准确度的测定在3个浓度(80%,100%,120%)中,每个浓度制备3个样品.每个浓度3个样品的平均回收率必须在98-102%.分析方法验证-精...
