第四讲新药开发原理第四讲新药开发原理•半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。•靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。的研究方法。发现新药的途径发现新药的途径……•随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系定量构效关系、、合理药物设计合理药物设计、、计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计、、组合化学组合化学、、高通量筛选高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。运而生。•近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。药物作用的生物学基础药物作用的生物学基础•根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）和特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）。–非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。–特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。药物的构效关系、药物作用方式构效关系（SAR）——药物的化学结构与活性的关系药物从给药到产生药效的过程可分为药剂相、药物动力相和药效相三个阶段，药物的结构对每一相都产生重要影响，1.非特异性结构药物其药理作用主要受药物理化性质的影响，与化学结构关系较小。一般认为是通过物理化学过程起作用，稍改变其结构化学结构，对药理作用的影响不明显。(404页)例如：全麻药。根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型2.特异性结构药物（多数药物）其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。通常需与机体内三维结构的受体契合而产生药理效应。化学结构稍加改变，就会直接影响其药物活性（如：电子分布、分子构型构象等起着决定性的作用）。例如：甾体激素、镇痛药等。药物结构•决定物理性质结构类型化学性质立体结构影响决定非特异性结构药物特异性结构药物生物活性三.药物设计目的：提高寻找新药的合理性，减少盲目性，加快新药研究的步伐。研究内容：（1）开拓性研究——改进现有的药物或有效化合物。（2）探索性研究——寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。构效关系的研究是药物设计的基础。本节重点讨论药物结构对药效的影响。化学结构与药效关系（一）药物产生药效的决定性因素1.首先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位。2.与作用部位的受体发生作用。这两个因素都与药物的化学结构关系密切，是构效关系研究的重要内容。有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求），但体内几乎无效，说明其结构并不一定具有转运过程所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故体内几乎无效(药效与理化性质有关)。有的药物虽易转运到达作用部位，但与受体嵌和不良,同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。50左右%无效原因•(二）理化性质对药效的影响•口服给药时，药物由胃肠道吸...
