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PNH 睡眠性阵发性血红蛋白尿VIP免费

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FLOWCYTOMETRYAPPLICATIONGUIDEPNH流式细胞仪检测1PNH睡眠性阵发性血红蛋白尿ClinicalReviewwww.cytometry.cnFLOWCYTOMETRYAPPLICATIONGUIDEPNH流式细胞仪检测2睡眠性阵发性血红蛋白尿PNH睡眠性阵发性血红蛋白尿(PNH)是一种获得性造血干细胞异常,临床主要表现为骨髓丧失造血功能、血栓、慢性溶血性贫血急性发作。PNH的发病率很低,发病原因不详,可能与再生障碍性贫血有关系。PNH的临床表现不一,疾病进程多变,给临床的诊断治疗和疾病研究带来很多困难。最近15年,在PNH的细胞和分子生物学研究中取得了重要进展,定义了导致PNH异常表现的分子缺陷。而使用流式细胞仪进行PNH诊断分型,是PNH研究的又一里程碑。历史回顾Strubing早在一个世纪之前,就第一次报告了PNH,症状为溶血性贫血,伴有夜间血红蛋白尿。50年后,Ham和Dingle证明了PNH患者的红细胞在血清酸化条件下,易发生溶血,这就是现在普遍使用的Ham实验,用来诊断PNH。不久,又发现PNH的溶血是由于患者的红细胞对补体敏感。进而又发现PNH患者的中性粒细胞和血小板也有异常。Dacie在1963年提出了PNH是由于干细胞突变造成的获得性克隆异常的假说。后来,通过对两位患有PNH的妇女的异构酶葡萄糖6磷酸脱氢酶的研究,证实了这一假说。PNH红细胞中只含有一种异构酶,而病人正常红细胞中含有两种异构酶。·生化缺陷1983年,PNH红细胞的生化研究表明,PNH缺乏一种被称为延迟加速因子DAF的补体调控蛋白。这种蛋白抑制补体C3转换酶的形成,并通过glycophosphatidylinositol(GPI)的锚定作用(翻译后处理步骤)固定在细胞膜上。进一步研究表明,PNH细胞缺少这种通过GPI与细胞膜的正常连接。这意味着,GPI锚定蛋白的合成异常,是PNH的起因。PNH细胞系的GPI合成的生化通路也异常,这种异常发生在通路的第一阶段的N-acetylglucosamine到phosphatidylinositol的转移过程中。·分子缺陷1993年Miyata等发现了PHN的基因缺陷。通过对一系列复杂的补体和转染研究,证实了PNH细胞系的phosphatidylinositolglycancomplementationclassA(pig-a)基因表达了错误的GPI相关的抗原。对pig-a基因进行序列分析,发现迄今为止,所有报导过的PNH病人都有pig-a基因的突变。由于这种突变发生在体细胞,所以表现不一致,并且在整个pig-a编码区域中,都有发生突变的可能。这些突变包括缺失、插入和点突变。所有的缺失和插入部分都很小(只有一到二个),导致漂移突变,产生了无功能产物。漂移突变导致了细胞完全缺乏GPI锚蛋白(III类细胞)。另一部分突变是点突变,保留部分活性,可以合成少部分的GPI锚蛋白。这种突变细胞表达部分GPI锚蛋白(II类细胞)。由于pig-a基因位于X染色体,每个细胞只有一个功能性pig-a基因(女性X染色体失活),因此,单一突变会造成GPI缺失表型。相反,每个细胞中都有两个具有活性的常染色体pig基因,只有常染色体上两个等位基因都发生突变,才会产生PNH症状。·流式细胞仪分析使用分子生物学已经成功发现了PNH的基因缺陷,而使用单克隆抗体和流式细胞仪技术则是发现诊断PNH表型异常的重要手段,具有同样的重要意义。1985年,两个各自独立的小组使用流式细胞仪和DAF(CD55)抗体,调查PNH患者,发现了缺乏DAF的红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板。这都证明PNH的多系特征,有力支持PHN是克隆性干细胞疾病的学说。进一步分析PNH病人骨髓造血干细胞,发现也缺乏DAF的表达。之后,随着新的GPI锚蛋白单克隆抗体的出现,PNHwww.cytometry.cnFLOWCYTOMETRYAPPLICATIONGUIDEPNH流式细胞仪检测3的研究又进一步深入。VanderSchoot等发现PNH患者中性粒细胞缺乏CD16、CD24和CD67(后来有更名为CD66b)。同时,他们第一次证明在PNH诊断中,流式细胞仪检测优于Ham实验。在研究中,他们分析了16例再生障碍性贫血的病人,在3例病人的粒细胞中发现了少量PNH克隆,而这3例病人Ham实验均阴性。后来有人又进一步证实了一些严重再生障碍性贫血的病人有GPI缺乏的粒细胞和单核细胞,而红细胞可以正常。于是,流式细胞仪诊断PNH的可靠方法很快建立起来,同时,还用来判断PNH的疾病程度和PNH克隆的造血细胞系别来源。现在,尽管目前使用的流...

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