cPLA2a炎性反应中信号传导的“重量级”分子VIP专享VIP免费

·378·中国危重病急救医学2004年6月第16卷第6期ChinCritCareMed，June2004，Vo1．16，No．6·综述·cPLA：炎性反应中信号转导的“重量级’’分子王晓辉(综述)颜光涛(审校)【关键词】磷脂酶Aa，胞浆型；炎性介质；信号转导；抗炎治疗中图分类号：R364．5文献标识码：A文章编号：1003—0603(2004)06—0378—03许多疾病的发生过程中都伴有炎症反应。除感染性疾病(如中毒性休克、败血症)、移植排斥反应外，还包括多种与免疫异常相关的疾病，如类风湿性关节炎(RA)、克隆氏病(Crohn’Sdisease)、过敏性疾病、多发性硬化(Ms)以及银屑病等。这些疾病的发病机制虽然不同，但病程中往往伴随着炎症细胞浸润和炎性介质释放，同时产生多种细胞因子、趋化因子及氧自由基等活性物质。这些大量产生的活性物质可以直接成为发病的原因或加重因素，导致血管及组织的完整性破坏及功能异常。因此，对于这些疾病，抗炎治疗是一项极其重要的措施。然而，对炎症的治疗从最开始的甾体类非特异性药物的应用，到针对某些重要靶分子的特异性抑制，人们对炎性反应认识经历了漫长的道路。磷脂酶(PLA)就是在此过程中发现的、在多种炎性疾病中均具有重要意义的一类蛋白酶。1PLA2概述PLA是一类具有甘油磷脂分解活性的酶类家族。通过催化细胞膜的磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(Ps)的sn一2位水解，产生以花生四烯酸(AA)为主的游离脂肪酸及溶血磷脂。PLA的生理功能包括改造磷脂结构，促进机体坏死组织自体消失，参与肺泡表面活性物质代谢等。在磷脂的分解、消化、脱酰基／再酰化途径及平衡细胞磷脂池过程中扮演着重要角色。炎症发生时，PLA活性升高，通过激活环氧化酶(C0x一2)、脂氧化酶(L0X)，进一步产生大量的廿碳烷酸类物质(eicosanoid)，如前列腺素(PGs)、血栓素基金项目：国家自然科学基金资助项目(39970717)作者单位：100853北京，解放军总医院基础所生化室作者简介：王晓辉(1978一)，女(汉族)，河北省秦皇岛市人，医学硕士，实习研究员，主要从事炎症分子机制研究。(TX)、白三烯(LT)及血小板活化因子(PAF)等促炎细胞因子(pro—inflamma—torycytokines)“。这些活性物质通过各自的作用途径，继续诱导生成更多的炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症的发展。因此，PLA将损伤因素、炎症细胞、脂类递质、细胞因子等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶。根据生物活性分类，PLA有3个家族：①分泌型磷脂酶A(sPLA)家族：属于分泌型蛋白质，主要存在于血浆和外分泌液中，其分型较为复杂，对磷脂sn一2位的脂肪酸无选择特异性。②胞浆型磷脂酶A(cPLA)家族：或GroupⅣPLA2，包括cPLA2a、cPLA2p、cPLA2和cPLA28。cPLA2a(GroupⅣAPLA2)分子质量为85ku，广泛存在于体内各种组织的细胞中，活化时需要Ca的参与和上游激酶的磷酸化作用，选择性地水解sn一2位为AA的磷脂。由于cPLAa发现得较早，目前对于cPLA的认识主要来源于cPLAa。而最新发现的cPLA8则可能在银屑病的发病机制中有着重要的意义。。⑧Ca非依赖型磷脂酶A(iPLA)家族：又称GroupVlPLA，存在于各种组织细胞中，活化不需要Ca的参与。普遍的观点认为iPLA不直接参与激活剂诱导的AA释放，它通过对磷脂的恒定脱酰基作用，参与AA及其他脂肪酸合成膜磷脂的过程，维持机体磷脂的动态平衡，通过影响细胞内AA的分布，为其他PLA的作用底物提供AA来源。此外，另有一类PLA，由于可特异性水解PAF及氧化磷脂，因而被称为PAF乙酰水解酶(PAF—AHs)。在众多PLA2的亚型中，cPLAa和sPLAz在激动剂(如细胞因子、内毒素)诱导的AA和溶血磷脂，以及下游一系列炎性介质的释放中发挥着主导作用。现在多数的研究者认为，cPIAa是调控这一过程的“阀门”“。2cPLAoc是炎性反应中承上启下的信号分子2．1cPLAa对于AA产生的调控：2．1．1cPLAa与sPLA间的“对话”(cross—talk)：炎性反应中AA的大量释放是通过cPLAa与sPLA两者相互作用而产生的。越来越多的研究表明，炎症时大量AA的产生受cPLAa调控。实验结果显示，在同时表达cPLAa、sPLA的细胞中，AA的大量产生由sPLA介导，但sPLA的作用在某种程度上取决于cPLAa的活化。虽然其中的机制还有待进一步阐明...