国外医学耳鼻咽喉科学分册2005年11月第29卷第6期OtolaryngologyForeignMedicalSciences，November2005，v01．29．N0．6359·综述：听力学·GJB2基因突变及语前遗传性非综合征性耳聋于飞戴朴韩东一摘要编码缝隙连接蛋白Connexin-26(Cx-26)的基因称为GJB2基因，该基因的突变被认为是语前遗传性非综合征性耳聋的分子遗传基础。编码GJB2基因突变的证实给遗传咨询提供了帮助。本文综合目前GJB2基因的突变及其在遗传性耳聋发病机制的作用和检测方法、治疗等方面做一简要论述。关键词聋(Deafness)；突变(Mutation)目前，有1／2000(O．05％)一1／1000(0．1％)的儿童出生时为极重度耳聋；同时，一半以上的儿童期耳聋为遗传性聋，发病率为1／800—1／1000⋯，并且大多数为常染色体隐性及非综合征性耳聋(nonsyndromichearingimpairment，NSHI)。在遗传性耳聋当中，大约80％为非综合征性耳聋J，其中75％一80％为常染色体隐性遗传。常染色体隐性遗传性耳聋患者中，约有50％为GJB2基因突变引起；其余患者为其它基因突变所引起，并且多数只见于1—2个家系J。少数语前聋的患者为综合征性或常染色体显性非综合征性耳聋。语前聋患儿的病因如下(图I)。图1语前聋思儿的病凼【GJB2基因的克隆与定位】编码缝隙连接蛋白Connexin-26(Cx-26)的基因称为GJB2基因，GJB2基因于1993年被克隆，定位于13ql1—12，DNA全长4804bp，编码区为678bp。蛋白的编码序列仅存在于一个外显子，因此很容易通过PCR反应进行分析。1997年发现缝隙连接蛋白(con—nexin-26，Cx-26)基因突变与遗传性非综合征耳聋密切相关J，包括常染色体显性遗传性耳聋DF—NA3(OMIM601544)和常染色体隐性遗传性耳聋DFNB1(OMIM220290)。GJB2是第一个被发现导作者单位：100853北京，解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科通信作者：韩东一(Email：hdy301@263．corn)致常染色体隐性遗传性耳聋的位点，因此被命名为DFNB1。【GJB2基因的作用】GJB2基因编码的cx一26属于缝隙连接蛋白基因家族，与相邻细胞的缝隙连接蛋白组成一个完整的缝隙连接通道，这些通道在信息传导和物质交换中起重要作用，是完成电解质、第二信使和代谢产物的细胞间转换的重要通道。Cx-26在人类的耳蜗毛细胞中高表达，因此GJB2基因突变与遗传性非综合征性耳聋密切相关。当毛细胞受到外界刺激后，钾离子经内耳毛细胞循环回流进入耳蜗内淋巴液，缝隙连接蛋白通道在此过程中具有调控作用。GJB2基因编码区的突变导致蛋白质翻译过程中的移码突变，产生无功能的蛋白质，影响了缝隙连接蛋白的结构。缝隙连接缺损，影响通道的正常开闭，使其传递信息的功能受阻或紊乱。而细胞外的离子浓度是毛细胞能量转换的基础，由于连接通道的异常，使钾离子回流进入内淋巴液的循环受到影响，浓度发生改变，导致Corti氏器的钾中毒，从而引起感音神经性聋。【GJB2基因突变点具有多样性和种族性】GJB2基因异常是遗传性非综合征性耳聋的主要致病原因，截止到2005年1月29日，已发现GJB2基因有108种突变方式(http：／／davinci．crg．es／deafness／2005-O1—30)，其中显性突变9种，如de一1E42、W44S、W44C等；隐性突变89种，如33—35delG、33—35insG、167delT、233-235delC、299—300delAT等；未知突变1O种，如IVS1—12C>T、N54I、V84A等。最近的研究表明，30—35delG突变及233-235delC的高发为始祖效应(founderefect)的结果。1．GJB2基因的致病突变热点。致病突变是指人群中个体的DNA分子结构发生改变，使基因的维普资讯http://www.cqvip.com360国外医FomignMedicalSciences．November2005．voL29．No．6表达性状和功能发生改变，在单基因遗传病家系后代中，与遗传性状共同出现。GJB2基因的突变热点存在种族差异。欧美地区高加索人中，儿童语前聋中有20％是由GJB2基因的突变所致，占常染色体隐性遗传性聋的40％[to2。目前已检出的GJB2基因中的不同的致病突变中最多见为30-35delG突变，地中海国家和美国遗传性非综合征耳聋患者中30-35delG突变占60％～85％；犹太人中最常见突变为167delT突变，占53％，而30—35delG突变只占18％l1。。；在非洲的一个乡村，查出R143W突变；日本人非综合征耳聋患者中检测到高频率的233delC...
