新药I期临床人体耐受性试验郑青山孙瑞元241001安徽省药物临床评价中心0553-5738350Email:editorys@mail.wh.ah.cnhttp://www.DrugChina.net需做耐受性试验的药物类别•化学药注册分类1和2的新药•中药、天然药注册分类1-7的新药国内外均未上市经提取工艺含毒性药味试验程序•研究方案设计，记录表编制，SOP制定•伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书•研究人员培训，I期病房的准备•体检初选自愿受试者，合格者入选•合格入选的受试者签署知情同意书•单次耐受性试验•累积性耐受性试验•数据录入与统计分析•总结报告研究背景和目的•研究背景药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献，临床试验批件号•研究目的耐受性本质属安全性试验为II期临床提供剂量参考不是有效性，但鼓励无创测定药效鼓励进行PD-PK研究重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性纳入标准•健康志愿者（必要时为轻型患者）•年龄在18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外）•体重在标准体重的±10%范围•心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围•知情同意，志愿受试标准体重查对表身高cm标准体重kg体重范围(10%)16056.050.4-61.616257.551.7–63.116458.852.9–64.716660.254.2–66.216861.655.4–67.817063.056.7–69.317266.458.0–70.817465.859.2–72.417667.260.5–73.917868.661.7–75.518070.063.0–77.0标准体重kg=0.7(身高cm-80)也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2，在20-27间排除标准•妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）•有重要的原发性疾病•精神或躯体上的残疾患者•怀疑或确有酒精、药物滥用病史•具有较低入组可能性情况（如体弱等）•过敏体质(两种以上药物、食物、花粉)•患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）终止试验标准剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反应抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验受试者退出标准•受试者依从性差，不能按时按量用药•使用其他影响耐受性判断的药物或食物•受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者•失访剔除标准•不符合纳入标准者•符合排除标准者•未药用者•无任何记录者单次给药耐受性试验设计•总数20-40人，每人每天只用1个剂量•确定起始剂量和最大剂量•在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组•试验从低剂量组开始，用2-4人，接近预计的治疗量后，每组6-8人•第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验•有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）单次给药试验起始剂量估计•有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量•有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量•同类药临床有效量的1/10•无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量由临床前资料估算单次给药起始剂量•Blachwell法：敏感动物LD50的1/600或最低有毒量的1/60•改良Blachwell法(考虑安全性)：两种动物急毒试验LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的1/60以其中最低者为起始剂量•Dollry法(考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的1/50-1/100•改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30单次给药最大剂量的估计•同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量•动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10•动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2•最大剂量范围内应包括预期的有效剂量•注意可操作性单次给药试验递增方案(爬坡试验）(1)费氏递增法(改良Fibonacci法):开始递增快,以后按+1/3递增,即+100%,+67%,+50%,+30%∽+35%,……以后均按+1/3递增I期临床研究的递增方案----------------------------------------------------试验次数123456789101112费氏递增123.356.791216212838501/1递增12481632641281/2递增11.52.23.457.61117263858871/3递增11.31.82.43.245.67.510131824-------------------...
