原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析(2015.04.02)VIP免费

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析2015.04.02与原料药工艺变更研究相关的技术要求《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注[2010]287号）附件ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11原料药生产工艺变更研究和评价的一般原则1、总体要求变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。新要求：变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应按照现行技术要求进行；生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，其质量还应符合现行的技术要求。变更的分类变更研究指导原则：按程度分类一类变更二类变更三类变更小--------大一类变更：变更试剂、起始原料的来源二类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准三类变更：变更反应条件、合成路线。。。变更程度越大，所引发的风险越高变更程度的大小是相对的，有时一类变更也可能会对终产品的关键质量属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。3、原料药生产工艺变更研究的逻辑基于风险控制基于科学生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性带来风险分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施制订风险控制的有效措施变更研究和风险控制的主体---申请人1、原料药工艺研究的研究内容（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；（2）确定生产工艺路线，论证并指定起始原料；（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、中间体的属性）及工艺参数，确定关键工艺参数（CPPs）（4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联；（5）制定相关的控制策略，包括对物料属性的控制（如起始原料、中间体）、过程控制、终产品的控制。（6）生产工艺放大（7）工艺验证---原料药制备研究技术指导原则----CTD格式申报的技术要求原料药生产工艺变更研究的研究内容（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）（2）质量风险分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关研究内容；（3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性；（4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后的生产工艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整；（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更所引起风险的有效控制；（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认；（7）结构确证方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、晶型、粒度等）；（8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验证方法学是否适用，质控限度是否需要调整（9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。重要变更之----缩短生产工艺将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产购买其他公司按化工产品生产的中间体风险分析：变更的风险较高变更后工艺路线过短，新起始原料的质量波动可能会对终产品的CQAs产生直接影响；由起始原料中引入的杂质的风险大大增加难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析带来困难；难以进行遗传毒性杂质的研究和控制需重点论证起始原料选择的合理性关键质量属性（CQAs）原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的属性或特性。当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可将其指定为关键质量属性常被指定的CQAs手性纯度各特定杂质和非特性杂质晶型、粒度确定CQAs的意义对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义可以针对性的进行物料控制，制定控制策略明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨）起始原料选择-1起始原料：...