制剂处方变更及改换产地的一般要求主讲人：王亚敏讲习组：吕东、张玉琥药品审评中心2005年5月目录◆前言◆变更技术分类的设定◆制剂处方变更◆制剂产地变更◆申报资料的整理◆总结前言补充申请药品上市后，持证人根据其后续进行的研发工作、临床使用信息以及商业等其它方面的考虑向药品监管理机构提出相应的申请，一般称之为补充申请，是完善药品注册工作的重要内容。现状◆申报量不断增加，其中进口药品处方变更及产地变更有代表性◆不同国家或地区对补充申请注册管理和技术要求存在差异◆国内缺乏明确的技术要求前言◆选择代表制剂处方变更及产地变更◆重点介绍变更的技术分类（对产品品质的影响？）各项变更研究工作的基本思路及重点需要关注的问题各项变更研究工作的一般技术要求◆我们的希望尽可能提供有益的参考和帮助。变更技术分类的设定依据变更对产品质量、安全性、有效性产生的影响，补充申请分为三类考虑国内药品注册管理和生产现状补充申请技术评价的核心：技术分类EMEAFDATGA较大变更显著变化通过系统的研究工作证明变更对产品品质没有生产负面影响（单凭药学研究工作可能无法完全证明，可能需要生物学研究工作等）中度变更限定条件的变化通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响（一般通过药学研究工作）微小变更限定条件的微小变化凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产品品质基本不产生影响制剂处方变更√变更辅料用量√变更辅料种类√变更辅料来源、型号或级别对产品质量、安全性、有效性的影响Ⅱ类变更证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更证明对产品品质不产生负面影响◆具体变更情况1普通固体制剂√崩解剂：淀粉±6％（w/w），其他为±2％（w/w）√包衣液：组成不变，±2％（w/w）√润滑剂：硬脂酸美、硬脂酸钙±0.5％（w/w），其他±2％（w/w）√助流剂：滑石粉±2％（w/w），其他±2％（w/w）√片剂填充剂：±10％（w/w）；对于治疗指数窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，调整幅度±5％（w/w）√制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有Ⅱ类变更：变更辅料用量①改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变，用量变更±10％（w/w）√删除或降低着色剂用量2口服缓冲/控释剂、肠溶制剂√非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计算，±10％（w/w）√释药控制性辅料：以原处方中释药控制辅料总量计算，±10％（w/w）。对于治疗指数窄的药物，±5％（w/w）。√删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。Ⅱ类变更：变更辅料用量②Ⅱ类变更：变更辅料用量③3半固体制剂包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药制剂√删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。√辅料用量：±10％（w/w）4非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）√删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。√处方中增粘剂：±10％（w/w）√其它辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用量变更幅度参照增粘剂用量变更。5注射剂√苯甲醇用量变更：±1％（w/w）Ⅱ类变更：变更辅料用量④◆前提条件1变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。Ⅱ类变更：变更辅料用量⑤◆研究验证工作1说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。2对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。项目的选择？剂型特性、药物性质口服固体制剂变更前后溶出、释放行为相似性缓释、控制制剂：三种不同介质（水、0.1NHCl、药典规定的pH4.5、pH6.8的缓冲液）肠溶制剂：0.1NHCl（2hr）→pH4.5至7.5缓冲液药物以混悬状态在半固体制剂、液体制剂√证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变√晶型保持一致√变更前后药品释放行为（半固体制剂）3三批样品符合现行质量标准的检验报告书。4对至少1－2批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3－6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。Ⅱ类变更：变更辅料用量⑥咪唑立宾片【申请事项】①调整乳糖用量（3.3％）②增加薄膜包衣工艺（3.3％...
