1仿制药有关物质研究的常见问题分析罗金文浙江省食品药品检验所仿制药有关物质研究的常见问题分析罗金文浙江省食品药品检验所2主要内容一、前言二、有关物质检查研究的基本要求三、审评中发现的主要问题四、小结3一、前言仿制药（genericmedicines）应与原研产品（innovativemedicines）质量一致、临床可替代。仿制药是仿“产品”而不是仿“标准”。仿制药质量研究的要点：•研究项目的全面性•检测方法的科学性、可行性•限度的合理性4质量研究主要问题分布（对2000个品种的统计）溶出度（6.15％）有关物质（55.3％）抗氧剂（6.65％）有机溶剂残留（2.1％）含量测定（15.95％）其他（13.85％）5二、有关物质检查研究的基本要求6相关技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中）ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，FDAANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，FDAQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：MethodologyQ3A（R）ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B（R）ImpuritiesinNewDrugProducts……7有关物质检查研究的原则性要求建立合适的分析方法进行充分的方法验证确定合理的限度要求－－《化学药物杂质研究的技术指导原则》等8毒理研究杂质控制限度确定数据积累和分析临床试验分析方法的建立与验证杂质研究的金字塔杂质研究的金字塔9有关物质检查研究的基本思路分析杂质谱：可能的杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物建立检查方法：基础和经验明确杂质检查的目标（基于杂质谱分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC、CE等）的特点了解杂质和药物的特性10进行充分的方法验证：定量试验和限度试验定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性限度试验关注专属性、检测限、耐用性确定杂质限度：核心是杂质的安全性相关技术指导原则的要求（决策树）被仿制药的质量标准、杂质种类和水平论证杂质安全性的相关文献资料11http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm12ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstancesANDAs：ImpuritiesinDrugProducts13三、审评中发现的主要问题（案例分析）14有关物质检查研究中存在的主要问题未进行有关物质（包括异构体检查、β内酰胺抗生素聚合物）检查研究所用方法不可行，不能有效检出药品中存在的杂质；或未进行充分的检查方法比较、优选和验证研究，提供的研究资料不能证明方法的可行性忽视方法的系统适用性试验，检测时色谱条件控制等存在问题，导致试验数据不可靠研究结果显示杂质水平高于已上市产品，药品质量不符合已上市同品种质量标准的规定杂质限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质的归属和安全性论证其他问题，例如未提供有关物质检查方法学研究图谱等15问题一：未根据药品特点开展有关物质检查研究16《化学药物杂质研究的技术指导原则》杂质研究是药品研发的一项重要内容。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。17有关物质：即有机杂质，包括工艺中引入的杂质和降解产物，化学结构一般与活性成份类似或具渊源关系。手性化合物在生产或贮存过程中可能产生的异构体，头孢类抗生素在生产或贮存过程可能发生聚合而产生的多聚物等也应参照杂质研究技术指导原则的要求进行相应研究。18原料药为有机化合物时，应考虑对原料药和制剂开展有关物质检查研究，并视质量考察和稳定性研究结果决定是否订入质量标准提出豁免有关物质检查研究应有充分理由上市产品质量标准中未收载有关物质检查没有合适方法用于有关物质检查（？）充分的文献/试验数据支持，结合科学推论19案例分析1：布洛芬缓释胶囊CP：原料药采用TLC法，制剂均未规定有关物质检查USP、BP：原料药、片剂、口服混悬液均采用HPLC法检查有关物质（USP制剂、...
