磷脂酸和溶血磷脂酸的生理功能*江�波�江林涌��周汉良(浙江大学医学院药理学教研室,杭州310031)摘要�磷脂酸(phosphatidicacid,PA)和溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid,LPA)是细胞内和细胞外信号转导的重要磷脂信号分子。它们主要通过磷脂酶D和磷脂酶C两条途径产生,并且PA在磷脂酶A2的催化下可水解生成LPA。越来越多证据表明,PA和LPA在细胞诸多生理功能中起重要作用。本文主要介绍PA和LPA的生理功能及作用机制的研究进展。关键词�磷脂酸;溶血磷脂酸学科分类号�R967��近年来,随着细胞内信号转导研究的不断深入,磷脂信号分子的作用日益受到重视。越来越多的研究表明磷脂代谢的中间产物磷脂酸(PA)和溶血磷脂酸(LPA)是重要的第二信使,在细胞诸多功能中发挥作用。PA的来源主要有两个:(1)磷脂酶D途径,即PLD(PhospholipaseD,PLD)水解磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)产生PA和胆碱;(2)磷脂酶C/二脂酰甘油激酶途径,即磷脂酶C(phospholi�paseC,PLC)水解磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PIP2)产生IP3和二脂酰甘油(diacylglycerol,DAG),DAG在DAG激酶的作用下生成PA。LPA的来源也有两个:(1)PA在磷脂酶A2(phospholi�paseA2,PLA2)的催化下生成LPA;(2)lyso�PC在lyso�PLD的催化下直接生成LPA。其中PA是LPA的主要来源。两者在体内受多种因素调节,作用复杂,本文主要综述两者主要的生理功能及作用机制。一、磷脂酸(PA)的生理功能PA是PLD作用的直接产物,在细胞激活状态下,PA能引起钙离子动员,激活或协同激活细胞内各种酶,如磷酸二酯酶(PDE)、蛋白激酶C(PKC)、还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶等。在此基础上PA产生各种细胞效应。(一)促进细胞有丝分裂�PA在有丝分裂原诱导的多种细胞(肝星形细胞、B淋巴细胞等)有丝分裂中起作用,不仅如此,PA在体外直接诱导乳腺上皮细胞、成骨细胞、T淋巴细胞增殖。PA促进细胞有丝分裂主要通过两方面作用:1.丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号转导途径:血小板生长因子(PDGF)是最强的肝星形细胞的有丝分裂原,与PDGF受体结合后,受体中的酪氨酸激酶使酪氨酸残基发生自体磷酸化,一些含有SH2区域的分子(如Grb2)即与其结合。Grb2又与Ras活化蛋白、Sos蛋白(Ras的GDP/GTP转化反应促进蛋白)作用从而引起一个激酶链的活化,即Raf�1、MAPKK和细胞外信号调节激酶ERK的活化。其中ERK活性的维持相是细胞周期运转中重要成分的持续表达所必需的。Reeves[1]在PDGF诱导肝星形细胞增殖的研究中发现PDGF(50ng/ml)通过激活PLD产生PA延长ERK活化的维持相,从而PDGF产生比其它有丝分裂原强得多的作用。同时,PA(0~200�mol/L)与肝星形细胞共育4小时能引起肝星形细胞DNA合成呈剂量依赖性增加。2.cAMP�PDE信号转导途径:cAMP在多个位点阻断有丝分裂原诱发的有丝分裂作用,对细胞增殖起负面调控作用。PDE能水解cAMP,调节或终止环核苷酸的作用。Bawab在ConA(concanavalinA)诱发大鼠胸腺细胞增殖的研究中发现PA(10~60ng/3106cell)能激活PDE,降低细胞内cAMP水平,使细胞由G0期转入G1期。甘油基C2为不饱和脂肪酸的PA对PDE的激活能力明显高于甘油基C2为饱和脂肪酸的PA,提示PA的疏水成分在PA激活PDE中起较重要的作用。另外,许多研究表明钙离子、PKC等也参与PA介导的有丝分裂。PA也具有抗细胞增殖效应。Gilbert在大鼠和人类B淋巴细胞中首次发现PA有抗增殖作用。在百日咳杆菌及酪氨酸激酶抑制剂抑制抗原诱导的B淋巴细胞增殖过程中,PA量有升高。在ATP(1�mol/L)激活B淋巴细胞表面的P2嘌呤受体而抑制B淋巴细胞增殖过程中PA量亦有升高。上述*国家自然科学基金资助课题(39670836)�浙江省杭州市第一人民医院!159!生理科学进展2002年第33卷第2期结果提示PA在拮抗成熟B淋巴细胞增殖中有作用。(二)促进细胞内超氧化物的形成�中性粒细胞是宿主先天性免疫反应的主要成员,这些吞噬细胞主要靠呼吸爆发产生超氧阴离子起杀菌作用。NADPH氧化酶由胞质和膜结合蛋白共同组成。膜结合成分为细胞色素b558,包括p22phox(22kDaphagocyteoxidasecomponent)和gp91phox,胞质成分为Rac�GTP(Rac1,Rac2),磷酸蛋白p47phox,p40phox和p67phox。当NADPH氧化酶多个成分被磷酸化时,胞质成分转移到胞膜与胞膜成分组装成有活...
