酸敏感离子通道的功能及其相关调控VIP专享VIP免费

©1994-2010ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net综述与专论酸敏感离子通道的功能及其相关调控3伍龙军徐天乐33(中国科学技术大学神经生物学与生物物理学系,合肥230027)摘要酸敏感离子通道(ASICs)是一类由胞外酸化所激活的阳离子通道.目前,已发现了6个ASICs亚基,它们在外周和中枢神经系统中广泛表达.利用基因敲除等技术,已证明它们在触觉、痛觉、酸味觉以及学习记忆中具有重要作用.同时,它们也参与某些病理反应.ASICs可以被神经肽、温度、金属离子和缺血相关物质等调控,从而整合细胞周围的多种信号以行使其功能.关键词酸敏感离子通道(ASICs),功能,调控学科分类号Q42,Q51虽然早在20年以前,Krishtal和Pidoplichko(1980年)就已经在神经元上首次记录到酸激活的阳离子电流,对于介导该电流的通道———酸敏感离子通道(acidsensingionchannels,ASICs)的发现却是近几年的事情.到目前为止,已克隆了由4个基因编码的6个ASICs亚基:ASIC1a及其剪接变异体ASIC1b、ASIC2a及其剪接变异体ASIC2b、ASIC3、ASIC4.对这些亚基在表达系统中形成的功能性同聚体和异聚体通道已有较深入的研究.对此我们已在前一篇综述中作了介绍[1].本文重点介绍近两年来对神经元中天然ASICs通道的生理、病理功能及其相关调控研究的最新进展.1ASICs的结构,分布和功能特性ASICs被认为是NaC(Na+channel)/DEG(退化蛋白,degenerin)超家族一个分支.同家族其他成员类似,ASICs可能由4个亚基组成,每个亚基由500多个氨基酸组成,其结构包含两个疏水跨膜区,一个大的富含半胱氨酸的胞外环和胞内N端与C端[2].在该结构中有4个保守性区域对ASICs的功能起着重要的作用:第二跨膜片段(TM2)形成孔道衬里;靠近TM1的胞内侧段9个保守的氨基酸序列影响通道开放概率、离子通透性和Na+选择性;胞外接近TM2的位点(Gly430)突变可导致通道的持续开放,表明该区域与通道的门控相关;胞外结构域中有一富含半胱氨酸的保守片段与保持通道的基本功能有关[3].ASICs在体内分布广泛,但其不同亚基存在着分布特异性.如ASIC1a在脑、脊髓和背根神经节(DRG)中均有表达,但其剪接变异体ASIC1b却特异存在于DRG中;ASIC2a最初被证明只在中枢神经系统中有表达,然而最近的研究却表明ASIC2a在DRG也有表达;ASIC2b在体内分布很广泛,在脑和DRG中均有表达;ASIC3主要表达在DRG神经元中,但在中枢神经系统中也有少量表达;ASIC4是最近发现的ASICs新成员,它的分布也非常广泛,在脑、脊髓、内耳及部分DRG神经元中均有表达[4].对ASICs功能特性的了解主要来自于对表达通道研究.ASIC1a同聚体通道对H+敏感性较高(pH50=610)且电流只表现出快速失活成分.该通道主要通透Na+,但对Ca2+的通透性在不同研究中有较大差异.ASIC1b同聚体通道与ASIC1a通道有类似的H+敏感性和动力学特性,不同的是它仅对Na+有通透性.ASIC2a同聚体通道对H+敏感性很低(pH50=4135),提示该H+可能不是该亚基的内源性配体.ASIC2a同聚体通道电流没有稳态电流成分,但快速失活电流动力学在脊髓和脑中也有较大的差异.ASIC2b在爪蟾卵母细胞中表达的同聚体是无功能的,它通常作为辅助亚基和其他ASICs亚基共表达形成异聚体并改变通道的离子选择性.ASIC3所介导的电流包含两种成分:快速失活成分和稳态成分.这两种电流成分对H+的3国家杰出青年基金(30125015),教育部跨世纪优秀人才基金,国家重点基础研究发展规划项目(973)(G1999054000)和中国科学院“百人计划”资助项目.33通讯联系人.Tel:055123603510,E2mail:xutianle@ustc.edu.cn收稿日期:2002211212,接受日期:2002212228·933·2003;30(3)生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.©1994-2010ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net敏感性不同,其pH50分别是615和315.ASIC4既不能形成有功能的同聚体通道也不能形成功能性异聚体通道[4].但在天然的神经元中,酸诱导的电流类型远多于以上几种.因此,一定还存在着一些异聚体通道介导了电流的多样性.事实证明确实如此,目前已发现了5种有功能的异聚体ASICs通道:ASIC1a+2a、ASIC2a+3、ASIC2a+2b、ASIC3+2b和ASIC1a+3.它们通常表现出与同聚体不同的电...