调节性T细胞与支气管哮喘VIP专享VIP免费

志2006年3月第5卷第2—~—ChinJRespirCritCareMed,March2006,Vo1．5,No．2调节性T细胞与支气管哮喘吴奎王长征第三军医大学新桥医院全军呼吸内科研究所(重庆400037)在过去的20年里，Thl／Th2偏移学说一直是哮喘发病最重要的免疫学机制，也是“卫生学说”的主要理论基础。但近年来发现，Thl／Th2偏移学说并不能完全解释哮喘的发病⋯。实际上，机体接触外界变应原后，最初的免疫学事件是由抗原提呈细胞捕获抗原，提呈给T细胞。而机体接触抗原后免疫反应的“命运”，即产生防御性的免疫反应来清除抗原，还是对无害抗原产生免疫耐受，并不由Thl／Th2的平衡来决定。近年发现一组具有抑制性调节机体免疫反应的T细胞亚群，即CD4CD25调节性T细胞(Tregs)，在控制机体对抗原的免疫反应或耐受中起重要的作用，也在哮喘和变应性疾病的发病中起着重要作用【1，。一、调节性T细胞概述Tregs包括多个亚型，目前研究比较清楚的主要有两类。其一是天然存在的Tregs(nTregs)，又称胸腺源性CD4CD25Tregs，它们是来源于胸腺的功能成熟的细胞群。另一类是诱导性调节性T细胞(iTregs)，是多种环境因素在幼稚T细胞中诱导产生的具有调节活性的T细胞，主要包括CIMTrl和Th3细胞两种类型¨2J。1．nTregs：人和小鼠nTregs占外周CD4T细胞的5％～10％，以功能性成熟状态从胸腺中产生，发育需要TCR和表达Ⅱ类MHC一自身肽复合体的胸腺间质高亲和性相互作用L2，3]。目前诱导胸腺产生Tregs细胞的确切信号仍不明确，转化生长因子一J3(TGF．8)在nTregs的发育中起着一定作用，而Foxp3在Tregs的发育和功能发挥中起着关键的作用[。迄今为止仍然没有发现nTregs特有的细胞表面标志，比较公认的是白细胞介素一2(IL-2)受体a链分子(CD25)，CD25高水平构成性表达于nTregs。其他可能的细胞标志包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白(GITR)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(c1IA_4)和淋巴细胞活化基因3(LAG-3)等，*现在第三军医大学大坪医院呼吸内科·综述·但这些分子在其他T细胞活化后也可以表达。Foxp3虽然相对特异性地表达于nTregs，但作为一个核蛋白，其作为细胞标志的作用受到了限制，通过基因连锁分析表明，神经相关因子neumpilin一1可以作为相对特异性的表面分子，但还有待于进一步研究[。nTregs能抑制CIM和CD8淋巴细胞的增殖和细胞因子产生，对于先天性免疫细胞如DCs和单个核细胞也有抑制作用¨2，3J。nTregs介导抑制性的机制仍然不清楚，多认为其抑制作用需要直接的细胞一细胞相互作用，而不需要细胞因子。T细胞受体(TCR)和IL-2刺激对于nTregs抑制功能是必须的，目前研究认为膜表面TGF．8在nTmgs的细胞接触性依赖机制中起着重要的作用。CTLA-4可能也是Tregs发挥作用的一个重要信号通路分子，cⅡA_4通过与CD80和CD86结合后诱导抗原提呈细胞产生吲哚胺2，3二加氧酶并分解色氨酸，抑制了T细胞增殖。2．iTregs：iTregs是在特定环境分子如细胞因子作用下，在CD4CD25一T细胞中诱导产生的具有调节活性的细胞。Th3和Trl调节性T细胞是两种研究较多的iTregs亚型。Trl的显著特征是产生高水平的IL-10，但产生的TGF-13与7干扰素(IFN一7)水平较低，其作用具有抗原特异性_2J，这种细胞可能是由特异性的抗原提呈细胞(APCs)如DCs的致敏而在体内诱导产生。在表型上Tr1iTregs与nTregs相似，均在体外无反应性并表达CⅡA4，但Trl不表达高水平的CD25或F0xp3，也不需要细胞一细胞接触介导抑制作用。Tr1可以通过以CD18依赖的方式合成粒酶B和穿孔素在靶细胞诱导调亡而表现出细胞毒性功能[，。这种细胞主要依靠IL-10抑制CD4T、Thl和Th2细胞的分化和活化。Th3以产生TGF-~3为特征，帮助诱导幼稚T细胞向Th3细胞分化[，。与nTregs相似，Th3细胞在其表面表达CⅡA_4，也表达Foxp3和CD25。与nTregs不同的是，Th3细胞主要依赖于分泌TGF-~发维普资讯http://www.cqvip.com呼吸与危重监护杂志20生箜鳖笙塑』塑鱼丛：丛：：：：挥其抑制性作用。3．其他调节性T细胞：除了Tr1和Th3调节性T细胞之外，其他一些细胞类型也具有调节性功能。如产生IL-IO和TGF_l3的自然杀伤性T细胞‘NKT)和T细胞、CD8CD28一T细胞、胸腺源性CD8CD25T细胞，携带∞TCRs的T细胞以及某些DCs...