#综述与讲座#致纤维化相关因子与糖尿病肺纤维化穆维新刘华雷沈亚欣王立娜王绵项目来源:河北省科学技术研究与发展指导计划项目(编号:062761374)作者单位:050011石家庄市,河北医科大学第四医院内科(穆维新);河北省石家市太行医院内科(刘华雷);河北医科大学外科总论教研室(沈亚欣);河北医科大学第一医院儿科(王立娜);河北医科大学第二医院内分泌科(王绵)通讯作者:王绵,050000河北医科大学第二医院内分泌科;E-mai:lwangmian66@sina.com=关键词>糖尿病;致纤维化相关因子;肺纤维化=中图分类号>R587.1;R563=文献标识码>A=文章编号>1002-7386(2010)11-1446-04糖尿病是以长期高血糖为主要特征,导致全身多器官多系统病变的代谢紊乱综合征。糖尿病患者可以出现心血管、肾脏、神经、眼底等多种慢性并发症。近年来,糖尿病肺部病变也越来越受到关注。研究发现糖尿病患者存在肺通气功能障碍、弥散功能障碍,易于发生肺纤维化、合并感染等。杜玉茗等[1]报道糖尿病医院感染中呼吸道感染发生率达31.51%,居第二位,与糖尿病肺纤维化相关。国外在20世纪70年代Schuyler等[2]就首次提出肺脏可能是糖尿病的靶器官之一。但发病机制尚不清楚。研究表明,转化生长因子-B1(TGF-B1)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-9及其抑制因子-1(TIMP-1)的异常表达在糖尿病肺纤维化病变中起重要作用[1]。本文就TGF-B1、MMP-2、MMP-9、TIMP-1在糖尿病大鼠肺组织中的变化与肺纤维化的关系做一综述。1TGF-B的生物学特性TGF-B最早由Delarco和Todoro于1978年从鼠肉瘤病毒转化的3T3细胞无血清培养液中分离得到,TGF-B主要来源于巨噬细胞、上皮细胞和成纤维细胞,是一组多功能的调节细胞生长和分化的细胞因子。其结构由两个相同或相近的分子量为12.5kDa亚单位借二硫键连接的同源或异源二聚体碱性蛋白组成,其具有转化作用,通过自分泌和旁分泌等不同的方式参与细胞生长、细胞增殖、分化、移行、细胞死亡或凋亡、调节细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)的代谢。参与肺胚胎发育、组织损伤与修复。在众多的促纤维化细胞因子中,TGF-B被公认为与肺纤维化的发生和形成关系最为密切的介导因子[3]。主要作用表现为:(1)趋化并促进成纤维细胞分裂增殖及成熟分化;(2)刺激成纤维细胞大量合成胶原蛋白以增加肺间质的胶原成分,同时抑制胶原蛋白酶及纤溶酶原激活物的合成,增加蛋白酶抑制物的形成,减少肺间质ECM的降解,造成ECM调控失衡;(3)趋化炎细胞及单核巨噬细胞合成释放血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGFs)、肿瘤坏死因子(TNFs)、白介素-1(IL-1)、IL-6等细胞因子,并提高其生物活性[4]。在哺乳动物中,TGF-B家族有3个亚型TGF-B1、TGF-B2、TGF-B3,它们通过与相应的受体结合而发挥生物作用,其中TGF-B1与肺纤维化最为密切。活化的TGF-B1为双硫键结合2个亚单位组成的二聚体碱性蛋白,相对分子量为25kDa。单链TGF-B1分子有一个糖肽末端(NH2)和COOH端,糖肽末端具有糖基和巯基结合位点,COOH端含有巯基结合位点,这些结合位点有助于TGF-B1分子的成熟,在肺内,TGFB1可由肺泡巨噬细胞(AM)、间质巨噬细胞(IM)、成纤维细胞(FB)、肺泡Ò型上皮细胞(ATÒ)等产生。肺脏是富含TGF-B1的器官之一,肺纤维化直接与TGF-B1的过度表达、ECM的过度积累有关。2MMPs及TIMPs的生物学特性及分类MMPs亦名蛋白水解酶或内肽酶,广泛分布于动、植物中,因含有锌离子和(或)钙离子,并主要作用于细胞外基质,故名MMPs,它们大小不同,底物也不尽相同,但均含有信号肽,前肽和催化区三个结构区,MMPs主要以酶原形式分泌至胞外,在结构上有40%~50%的同源性,它们需要在激活剂作用下脱去前肽,才有酶活性,在正常稳定状态中MMPs表达量极少,只有在炎性细胞因子、激素、生长因子等刺激下其表达量上升,能降解细胞外的几乎所有成分。MMPs有三种分类,按发现顺序分别命名为MMP-1~MMP-28;按分子量排序;按作用底物不同分为以下几类:(1)胶原酶1~4或Ñ~Ô,即间质胶原酶(MMP-1),多形核胶原酶(MMP-8),胶原酶-3(MMP-13),胶原酶-4(MMP-18);(2)明胶酶A、B分别为MMP-2、MMP-9;(3)溶基质酶(matrilysin1,pump1,MMP-7;matrilysin2,MMP-26);(4)溶间质酶(stromelysin1,2和10,分别为MMP-3,MMP-10,MMP-11);(5)膜型MMPs(m...
