细胞骨架蛋白与肾脏疾病VIP专享VIP免费

�肾脏病基础�[基金项目]*国家自然科学基金(NO:30070351)和教育部跨世纪优秀人才基金(NO:39910210474�231�C04)资助[作者单位]北京大学第一医院肾内科(北京,100034)细胞骨架蛋白与肾脏疾病*张�梅�李晓玫��关键词�肾脏病�细胞骨架蛋白��细胞骨架(cytoskeleton)是真核细胞维持生命活动的重要组成成分,包括微丝、微管和中间丝。其中,微丝是由肌动蛋白(actin)、肌动蛋白结合蛋白以及肌球蛋白(myosin)三者构成,其基本成分是肌动蛋白,分子质量(Mr)为43KD。肌动蛋白单体呈球形(G�actin),是含有375个氨基酸的单链多肽,其组装成的螺旋状纤维称为肌动蛋白多聚体或纤维状肌动蛋白(F�actin)。微管是由�、�两种微管蛋白和少量微管结合蛋白(MAPs)聚合而成,其基本构成单位是�、�微管蛋白,Mr均约50KD。中间丝(intermediatefilament)是一类形态相似的中空管状蛋白纤维,其单体是线状多肽,每个单体卷曲组成二聚体,两个二聚体组成四聚体,再由8组平行的四聚体原纤维横向联系,组成完整的、非极性结构的中间丝。这三种细胞骨架成分由不同蛋白质以不同方式组成不同直径的纤维,按机体的生理需要在时间和空间上受细胞内外因素的调控而组装或去组装,并分别与细胞质膜及核膜相互作用。细胞骨架正常分布使不同的细胞维持特有的形态和弹性,占一定的空间方位,并使细胞粘着、识别和通讯;而其动态变化则是调控细胞运动、形态和跨膜信息转导的结构基础,使细胞得以应答不同细胞之间、细胞与微环境之间的交往和社会性!活动,从而实现生理或病理状态下复杂的细胞功能。近年来,在基础与临床研究中发现,细胞骨架成分的异常表达及分布可能与多种疾病发生、发展过程中细胞表型异常有关,其部分改变并非仅为细胞病理表型变化,而且可能直接影响细胞功能和疾病的病理生理过程。本文就有关肾脏疾病中细胞骨架蛋白的改变及其病理生理意义的研究现状进行综述。1�肾脏固有细胞的细胞骨架蛋白标志物迄今为止,除在内皮细胞中尚未见关于细胞骨架蛋白作为表型标志物的报道外,各种类型肾脏固有细胞的表型标志蛋白中均有相当一部分为特定的细胞骨架蛋白。例如,胚胎期肾小球系膜细胞表达��平滑肌肌动蛋白(��SMA)并活跃增生、分泌细胞外基质,呈增生/分泌型表型,而成年肾小球系膜细胞无或仅有极少量��SMA的表达,但表达其它类型肌动蛋白、myosin、纽蛋白(viculin)和talin等成分,形成其胞浆及突起的纤维样结构,呈现静止表型[1]。又如,收缩相关蛋白pp44是主要分布于足细胞足突的肌动蛋白相连多肽,是成熟足细胞的标志之一[2]。肾小管上皮细胞在发育过程中表达波形蛋白(vi�mentin),表明其为间充质来源细胞。随着发育的进展,波形蛋白的表达逐渐减弱并消失,成熟的肾小管上皮细胞表达上皮细胞标志物角蛋白[3]。正常状态下,肾间质内的固有成纤维细胞仅表达波形蛋白,成纤维细胞特异蛋白1(ESP1)和二种非平滑肌肌动蛋白(�和亚类)[4]。研究表明,各种肾脏固有细胞的表型特征可随生理和病理状态而发生变化。在动物模型的研究中观察到,在机体逐渐衰老的过程中,系膜细胞(MC)可发生表型转化,重新转化为类似胚胎期的增生/分泌表型,并可观察到系膜细胞数目及系膜区细胞外基质量增加,肾小球逐渐肥大[5]。在肾脏疾病状态下,不同细胞均可发生表型转化,由病变初期的受损靶细胞转而主动参与病变进程,其转化的特征之一是其细胞骨架蛋白的变化[6]。2�细胞骨架蛋白与肾小球疾病在多种原发和继发性肾小球疾病的实验动物模型中,已经观察到不同细胞骨架蛋白的表达、分布变�272�JNephrolDialyTransplant�Vol.12�No.3�Jun.2003化,并对其机制及可能的病理意义进行了不同的解释。例如:在体外培养的MC中,正常细胞的应力纤维组成张力索,可见F�actin表达;当MC受到刺激发生原位伸展时,会出现短而弯曲的F�actin分布零乱的现象。我们以往的研究发现,不同细胞因子对MC表型改变的作用不尽相同,炎症性细胞因子白细胞介素�1�(IL�1�)可刺激其表型标志物��SMA表达增加,并使��SMA在细胞内的分布向核周转位积聚,细胞内C�Jun氨基末端激酶(JNK)及P38通路可能是介导这一作用的主要信号转导途径[7];而多肽类生长因子血小板源生长因子(PDGF)对MC表型转化的影...