线粒体功能损伤与胰岛素抵抗VIP免费

中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2012Nov；28(11)：1481～6·1481·网络出版时间：2012—10—2916：58网络出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detailf34．1086．R．20121029．1658．001．html◇讲座与综述◇线粒体功能损伤与胰岛素抵抗时丽丽，张莉，谭初兵，徐为人，杜冠华(1．天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津300193；2．中国医学科学院北京协和医学院药物研究所国家药物筛选中心，北京100050)doi：10．3969／j．issn．1001—1978．2012．11．001文献标志码：A文章编号：1001—1978(2012)11—1481—06中国图书分类号：R-05；R329．24；R458．5；R587．1摘要：胰岛素抵抗在肥胖、代谢综合症、心血管类疾病和2型糖尿病及其并发症等疾病的病理病程中起了重要的作用。近年来，研究发现线粒体功能损伤与胰岛素抵抗有着密切的联系。一些遗传因素、老化现象、ROS生成的增多、线粒体生物合成降低或一些线粒体相关蛋白变化，都可能损伤线粒体功能，而这些因素也都是诱发胰岛素抵抗的主要诱因。了解线粒体损伤与胰岛素抵抗的关系将为胰岛素抵抗的研究和治疗提供新的思路。该文将从遗传因素、老化、ROS、生物合成、UCP、Sirt3等可影响线粒体功能的几个方面阐述线粒体功能损伤与胰岛素抵抗的关系，并介绍胰岛素抵抗治疗中与线粒体相关的药物作用机制。关键词：胰岛素抵抗；线粒体功能损伤；2型糖尿病；生物合成；老化；氧化应激；解偶联蛋白胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)是指正常浓度的胰岛素生理效应低于正常，主要表现为胰岛素作用的靶组织(主要是肝脏、肌肉和脂肪)对胰岛素作用的敏感性及反应性降低，是导致肥胖、代谢综合症、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病(type2diabetesmetalles，T2DM)及其并发症和心血管类疾病的主要因素。近年来，研究发现IR与一些神经性疾病也有着密切的关系，例如神经退行性疾病、胎儿酒精谱系障碍等。IR发病机制主要为胰岛素受体前和受体后缺陷l5，前者主要表现为胰岛素与靶组织受体结合异常，包括胰岛素及其受体相对不足，胰岛素及其受体结构发生改变等，后者主要表现为胰岛素信号通路传导障碍等J。目前，越来越多的证据表明线粒体功能损伤和胰岛素抵抗有着收稿日期：2012—06—08，修回日期：2012—08—19基金项目：国家自然科学基金资助项目(No81102492)；科技部国际合作项目(No2009DFA32010)；国家重大新药创制专项一天津药物研究院企业创新药物孵化基地建设(No2011ZX09401—0091作者简介：时丽丽(1982一)，女，博士，助理研究员，研究方向：药理学与新药发现，Tel：022-23006871，E—mail：shill@tjipr．tom；杜冠华(1956一)，男，博士，研究员，研究方向：药理学与新药发现，Tel：010-63135184，E-mail：dugh@imm．ac．cn密切的关系，并认为线粒体功能损伤是诱发IR的主要机制之一，本文将从遗传因素、老化、ROS、线粒体生物合成等方面阐述线粒体功能损伤与IR的关系，并介绍IR治疗中与线粒体相关的药物作用机制。1线粒体功能损伤与IR线粒体的主要功能是代谢体内的糖脂类物质，产生ATP和热量，平衡机体能量的供需。线粒体功能的损伤以ATP生成量减少为主要特征，会导致机体内能量供需失衡，从而诱发一系列的疾病，比如IR、T2DM等。线粒体功能损伤的原因有遗传因素和环境因素，前者包括线粒体相关的基因和信号通路发生变化，后者包括体育锻炼、摄食、老化、氧化应激、线粒体生物合成等。1．1遗传因素与IR线粒体内的蛋白是由核基因(nuclearDNA，nDNA)和线粒体基因(mitochondrialDNA，mtDNA)共同控制转录表达的，mtDNA编码了线粒体内13种蛋白的表达，主要参与线粒体氧化磷酸化(oxidativephosphorylation，OXPHOS)，线粒体特异的核蛋白体以及部分tRNAs。线粒体的氧化能力取决于OXPHOS各亚基的表达水平及线粒体的数量和容量，其进行OXPHOS产生ATP的同时，伴随着氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)的生成。mtDNA无组蛋白保护，直接暴露于ROS中，极易受到ROS的攻击而受损，引起基因突变，影响线粒体内OXPHOS蛋白的表达及活性，损伤线粒体的呼吸功能。OXPHOS蛋白的表达量下降及原于老化或氧化应激引起的线粒体基因突变可...