疫苗临床应用与不良反应监测朱凤才江苏省疾病预防控制中心，南京，210009一、疫苗临床安全性评价的必要性1．预防用疫苗的使用人群是正常人；疫苗本身存在安全性的风险；新型和创新疫苗逐渐增多；经济发展水平和生活质量的提高。2．对疫苗的主要安全性担忧抗原分子本身对机体的直接损伤。诱导免疫系统引起的与免疫相关的毒性：与免疫刺激作用有关的免疫毒性(如自身免疫反应)；对机体内已有的免疫反应的刺激作用(如对于自身免疫反应的激活)；污染物或杂质引起的毒性反应；减毒活疫苗临床时，需继续进行接种后的严密监控，其持续时间根据排毒、接触传播、遗传稳定性确定。3．疫苗的安全性评价是贯穿非临床研究、临床研究和上市后评价的连续过程：包括起始物质的控制；生产工艺和过程的控制；理化性质和生物学性质的检定；动物安全性评价；临床安全性评价；上市后监测。二、国内外疫苗临床安全性评价相关指导原则国外相关指导原则。国外相关指导原则的共同点。强调：灵活性(Flexible)；具体问题具体分析(Case-by—case)；以科学为基础(Science—based)。国内相关指导原则。三、疫苗临床试验安全性评价的一般考虑预防性疫苗的临床试验的评价，必须首先遵循《药品临床试验管理规范》(GCP)的原则，疫苗的适用人群通常是健康个体，其中多数疫苗用于儿童，因此，在其评价和研究过程中，更要关注安全性和伦理学方面内容。另一方面，疫苗是通过免疫接种机体而产生的保护作用，还需要考虑其免疫功能以及其长期安全性问题。1．一般要求安全性评价的目的是了解新疫苗一般的和严重的不良反应，以及发生的不良反应是否可以接受。安全性监测应从入选时开始。安全性评价的对象应包括所有至少接种过一个剂量疫苗的受试者。在I期临床试验中，应遵循先低剂量，后中、高剂量的原则，如该疫苗的免疫接种对象为儿童或婴·22’幼儿时，须按照先成人后儿童，最后婴幼儿的顺序分步进行。根据T期临床试验结果确定该疫苗的安全性范围，为Ⅱ期临床试验的免疫接种剂量和程序提供依据。对疫苗的安全性可通过I期、Ⅱ期临床试验进行初步的评价，在取得可以接受的安全性信息的情况下，通过临床流行病学、生物统计、实验室检查等方法在大规模的Ⅲ期临床试验中获得。在此研究中还必须进一步考察常见不良反应的发生率及发现罕见的不良反应。对一些特殊的疫苗(如核酸疫苗)，还需进行更长期的观察和监测。严重的、罕见的不良反应需要靠大样本量研究才能发现，有时可能需要通过上市后进行进一步评价。2．评价时间与方式新疫苗在临床试验的整个过程中必须自始至终对受试者进行局部和全身不良事件的全面监测。对于有较多国内外可参考的信息，并对其安全性已有一定认识的疫苗，一般其安全性评价的时间通常为接种后0．5、6、24、48、72小时，以及之后的第7、14、30天。对于较少或基本没有可参考的信息，并对其安全性认识不足的新疫苗，一般其安全性评价的时间通常是较上述疫苗的观察时间点更密集，观察时间更长(如半年以上)。评价的方式一般采用对接种后72小时内的现场评价，之后可采用电话、问卷等多种形式。不良事件的记录人员应进行事前培训，对多个研究中心(点)的试验，必须注意保证评价尺度的一致性。在试验过程中，通常采用记录和报告不良事件来反映疫苗安全性。不良事件是指临床试验中产生的非预期的医疗事件，它与疫苗接种不一定有因果关系。对不良事件进行动态监测和及时报告至关重要。在方案中，应对不良事件的报告人(试验者、受试者、父母／监护人)、报告方式(调查表、日记卡等)、’随访持续时间、报告间隔时间进行说明。3．观察指标安全性评价在于全面、客观和可靠性。评价应根据疫苗的特点，应可能选用合理全面的客观指标(如体温、皮肤的红肿和硬结、心电图、ALT等)进行观察。观察指标一般分为局部不良反应和全身性不良反应(包括变态反应性不良反应)。局部不良反应的观察指标有红肿、硬结、疼痛、烧灼感、搔痒等，对红肿、疼痛和硬结可定量分级。I期临床试验中的实验室检验指标：肾、肝、血液学等。对于全新的疫苗，全身性不良反应的观察指标建议按人体器官系统划分，在临床方案中事先制定不良反应分级表和强度分级...
