博士生资格考试综述（10月24日）细胞死亡的分类吕冰峰北京大学基础医学院免疫学系分子免疫实验室北京大学人类疾病基因研究中心摘要：细胞死亡是多细胞生物生命过程中重要的生理或病理现象。细胞死亡有诸多个，基于不同的分类原则，其分类成果也不同。细胞死亡有程序性和非程序性之分，后者即坏死。程序性细胞死亡按其发生机制不同能够分为凋亡、自吞噬性程序性细胞死亡、Paraptosis、细胞有丝分裂灾难、胀亡等。也有诸多学者按照死亡时细胞的形态特性进行分类：按照细胞核形态能够分为凋亡、凋亡样程序性细胞死亡、坏死样程序性细胞死亡和坏死；按照Clarke形态学分类程序性细胞死亡分为I、II、III类。形态学分类与机制分类有很大的重叠，我们总结了它们的对应关系。核心词：程序性细胞死亡，凋亡，自吞噬，Paraptosis，细胞有丝分裂灾难，胀亡，坏死一、前言多细胞生物的发育及生存依赖于其细胞分裂增殖和死亡之间的平衡，一旦这种平衡被打破，就会发生胚胎发育异常、退行性疾病以及癌症等。因此在进化过程中，多细胞生物逐步拥有了复杂而精密的调节机制维持这种平衡。细胞的死亡形式多个多样，在过去的150年其分类重要基于形态学[1]。而在近来的30年里，由于死亡分子机制方面的研究获得长足进步，使得死亡的分类更加科学化。但是，由于认识的局限性，细胞死亡分类的现状是形态和机制并存，甚至给人一种混乱的感觉，本文将对现有的细胞死亡分类加以综述，并尽量将形态学分类与机制分类联系起来。二、非程序性细胞死亡程序性细胞死亡的共同点在于它们是细胞主动的死亡过程，能够被细胞信号转导的克制剂阻断，而非程序性细胞死亡则是细胞被动的死亡过程，不能被细胞信号转导的克制剂阻断[2]。非程序性细胞死亡即坏死，是指细胞在受到环境中的物理或化学刺激时所发生的细胞被动死亡[3]。其重要形态学特点是胞膜的破坏，细胞及细胞器水肿（胞浆泡化），但染色质不发生凝集。细胞死亡后，细胞内容物及前炎症因子释放，趋化炎症细胞浸润引发炎症，以去除有害因素及坏死细胞并进行组织重建。哈佛大学医学院的袁均英专家和她的研究小组通过高通量的筛选，找到了一种化学小分子Necrostatin-1，能够克制Fas/TNFR引发的坏死。该分子能专一性地阻断细胞坏死，但对凋亡没有克制作用，这种死亡方式被他们命名为Necroptosis[4]。他们的研究还指出，坏死也能由细胞信号通路介导。因此说，坏死不都是非程序性的，诸多信号通路介导坏死的发生，其因素可能是由于认识的局限性，诸多和坏死形态相似的死亡被误认为是坏死，因此应当把传统意义的坏死分为两类，即坏死和坏死样程序性细胞死亡[5]。三、程序性细胞死亡程序性细胞死亡的分类方式大致有两种，即基于死亡机制的分类和基于形态学的分类。基于机制能够将程序性细胞死亡分为两大类：Caspase依赖的和Caspase非依赖的。前者即典型的凋亡，后者涉及自吞噬性程序性细胞死亡、Paraptosis、细胞有丝分裂灾难、胀亡等。基于形态学的分类又有两种：一种将程序性细胞死亡分为凋亡、凋亡样程序性细胞死亡和坏死样程序性细胞死亡；另一种则分为I类、II类和III类程序性细胞死亡。（一）基于机制的程序性细胞死亡分类1.凋亡1972年Kerr从形态学的角度描述了细胞的生理死亡，并将其命名为凋亡[6]。凋亡的形态学特性为染色质凝集、边沿化，细胞皱缩，细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸外翻，细胞出泡形成凋亡小体。细胞凋亡受到一系列有关基因的严风格控。根据凋亡信号的来源能够将细胞凋亡信号转导通路分成两条：外源性通路（死亡受体通路）和内源性通路（线粒体通路）[7]。两条信号通路聚集于下游的效应Caspase。效应Caspase在细胞凋亡的执行阶段能够直接引发重要蛋白质的降解和核酸酶的激活并最后造成细胞凋亡。也有某些凋亡不依赖于Caspase，而是通过AIF等分子发挥效应，其形态学变化属于凋亡样程序性细胞死亡。2.自吞噬性程序性细胞死亡1966年Duve和Wattiaux在发现溶酶体的同时发现了细胞的自吞噬现象[8]，1977年Mortimore和Schworer发现肝细胞在处在饥饿状态时，自吞噬对其维持本身的稳态发挥着至关重要的作用[9]。自吞噬细胞形态学上最重要的特性是细胞内出现大量泡...
