2025年免疫和炎症相关信号通路VIP免费

免疫与炎症有关信号通路一、Jak/StatSignaling:IL-6ReceptorFamilyJak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的核心部分。就有这样一种通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它协助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反映。细胞因子结合引发受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和本身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2构造的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt尚有其它的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的体现。细胞因子信号传导克制分子（SOCS）家族的组员通过同源或异源的反馈削弱受体传递的信号。Jak或Stat参加其它受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在某些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks构成性激活。JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药品。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素能够用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或造成本身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak克制剂现在正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3含有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的体现。在某些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族组员之间存在交流。Jak激活突变是恶性血液病中重要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一种特有的体细胞突变（V617F），这个突变经常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变造成Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功效获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。另外，在小朋友唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域R683（R683G或者deltaIREED）附近的突变。二、NF-κBSignalingNF-κB/Rel蛋白涉及NF-κB2p52/p100，NF-κB1p50/plo5，c-Rel，RelA/p65和RelB。这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因调控众多的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激反映，B细胞形成，淋巴器官的生成。在典型的通路中，NF-κB/Rel与IκB结合并被其克制。促炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活IKK复合体(包含IKKβ，IKKα和NEMO)，后者磷酸化IκB蛋白，造成IκB蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF-κB被释放出来。活化的NF-κB进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-κB或单独或与其它转录因子如AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的体现。在另一条NF-kB途径中，NF-κB2p100/RelB复合体以未激活的状态停留在胞浆中。某些受体的激活，如LTβR，CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而后又激活IKKα复合体，后者对NF-κB2p100的羧基端氨基酸进行磷酸化。磷酸化的NF-κB2p100被泛素化并被蛋白酶体降解为NF-κB2p52。最后形成含有完整转录活性的NF-κB2p52/RelB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分已知的NF-kB的激活剂和靶基因。三、Toll-likeReceptors(TLRs)PathwayToll样受体(TLR，Toll-likereceptor)识别独特的病原体有关的分子特性，在固有性免疫应答中起核心的作用。它们参加构成抗击入侵病原体的第一道防线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥明显作用。至今已发现TLR家族的11个组员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表面，TLR3,7,8,9位于内质网和溶酶体上。TLR通路的信号传导从受体的胞内TIR构造域(Toll/IL-1receptordomain)和与之结合同样含有TIR构造域的接头蛋白MyD88开始。当受到配体的刺激后，MyD88使激酶IRAK(IL-1receptorassociatedkinase)结合到TLRs上，通过两个分子死亡构造域的互相反映。IRAK-1被磷酸化而激活，然后与TRAF6结合...