第六章计算机在药物研究中的应用计算机在新药开发中的应用计算机在中药方剂研究中的应用药物信息数据库的建设一、计算机在新药开发中的应用近年，一方面随着世界技术革命的突飞猛进，分子生物学、细胞生物学、生物工程、组合化学、超微量分离分析技术和药物分子设计、计算机科学等学科的迅速发展，为寻找新药提供了新的作用靶点、新的作用机制、新的技术方法，使药物研究领域出现了崭新的面貌；另一方面，随着国际药品市场竞争的日趋激化，许多跨国制药集团加强国际合作，强强联合、重组联合，进一步强化了新药研究开发的力度，投入新药研究开发的费用增至销售额的15%～20%，组织庞大的科技队伍，不断扩大研究领域，将生物医学基础学科研究出现的新理论、新技术迅速运用到新药研究之中，如定向设计各种靶分子，研究成功了受体的阻滞剂和兴奋剂、酶的抑制剂与激活剂以及通道的阻滞剂等一系列新药，在当今发现新药越来越困难的情况下，使世界每年首次上市的新药仍能保持在40～50个左右，2002年上市新药25个。我国虽在实施药品专利与行政保护后，重视与加强了创新药物的研制，但力度太小，投入太少，短期内难见成效，90年代上市新药仅有2个，所占世界份额极低。对大量化合物进行筛选，发现具有生物活性的先导化合物是研究开发新药的源头。由于我国长期以仿制国外药品为主，不重视新药筛选及相关基础研究，筛选模型落后，技术方法陈旧，但近年，已建立了上海药物研究所和北大药物研究中心为核心的药物筛选中心。近年虽开始加强药物筛选工作，研究建立了一些新的筛选模型，但因缺乏新化合物的累积，供筛样品太少，短期内难见成效，这种矛盾还将会随时间的推移和研究水平的提高而更加突出，成为制约我国新药创制工作的“瓶颈”。但不少单位应用计算机辅助设计技术设计出一批有开发前景的新结构化合物，如：◇上海药物所现已具有用于分子模拟和药物设计的完整软、硬件，并已在抗菌药物氧氟沙星类似物、抗老年性痴呆药物石杉碱甲类似物、多巴胺受体阻滞剂及凝血酶抑制剂等药物的分子设计方面取得了重要阶段性成果。◇中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心实现了高通量药物筛选活性数据的计算机处理，明确了处理药物筛选活性数据的着眼点及一般过程，为提高数据处理的效率、增加其科学性提供了一条切实可行的措施。1、新药开发的途径（1）临床发现临床发现新药带有明显的时代色彩。古代在我国有神农尝百草，其他国家或民族也有类似的传说。民族传统药物学都是在临床使用中形成的。即在临床治疗学中依靠经验积累发现新药，这一过程至今仍在持续，利用传统药物（包括中草药）治疗病症，即是临床治疗学的需要，也是新药发现的过程。从临床上发现新药，虽然有很大的偶然性（serendipity），但对新药研究常常有很大的推动作用。例如，能有效地控制精神分裂症患者症状的第一个抗精神病药－氯丙嗪的发现，不但极大地推动了现代抗精神病药的发展，而且翻开了现代精神药理学发展的新一页。又如，抗焦虑剂丁螺环酮的临床发现，为选择性抗焦虑剂的发展提供了新的方向和领域。（2）新药筛选筛选虽然不是发现新药的唯一途径，但是对创新药物来讲，筛选是必不可少的手段和途径，特别是当代创新药研究竞争十分剧烈，其中竞争的焦点就在于新药筛选，低耗、高效率筛选出新药是问题的核心，其目标是缩短新药发现的过程。一项统计数字表明，发现一个新药后，临床前药理、毒理学研究平均需要3.5年，临床试验平均需要６年，审批上市平均需要2.5年，三者相加平均12年。企图从这几个发展阶段上缩短周期，加快新药上市的速度是很困难的。这几个阶段周期幅度，不但受新药研究规律所制约，也受药品审批管理法规要求的限制。因此，新药研制机构，特别是制药产业，纷纷将热情和注意力，倾注在新药发现过程上，在新药筛选上投入大量人力、财力，并大量使用现代新技术。其结果不但促使新药筛选迅速成长为学术专业，也使其发展成为一种产业。例如，国外已有专门从事药物筛选的公司进行合同或商业服务，还有专门公司研制生产和供应药物筛选用的装盒，包括受体、放射性配体和缓冲液等。供筛选用的自动化、半自动化...
